Drei neue Strategien bekämpfen Krebs über Proteinregulation und Aktivierung des Immunsystems
Forscher berichten über drei neue Ansätze zur Krebsbehandlung: die Umwidmung eines Herzmedikaments zur gezielten Hemmung von Lymphom-Enzymen, das Blockieren von Stressproteinen zur Verstärkung der Immuntherapie und die Entwicklung von Antikörpern, die Immunangriffe auf Tumoren wiederherstellen. Präklinische Daten zeigen geringere Tumorlast, bessere T‑Zell-Infiltration und verlängertes Überleben in Mausmodellen sowie prognostische Zusammenhänge bei Patienten.
Forscher am VCU Massey Comprehensive Cancer Center haben einen neuen Ansatz zur Bekämpfung von Lymphomen gefunden – mithilfe eines Medikaments, das bereits zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen zugelassen ist. In Tests eliminierte die Strategie Krebszellen und verlangsamte das Tumorwachstum bei geringer bis keiner Toxizität. Die in Pharmacological Research berichtete Arbeit weist auf eine neue Richtung der Präzisionsmedizin in der Onkologie hin, indem sie einen Teil des Zielproteins in den Fokus rückt, den die meisten Wirkstoffprogramme bislang ignoriert haben.
Anstatt zu versuchen, USP11 durch Blockieren seiner katalytischen Maschinerie auszuschalten, zielte das VCU-Team auf dessen Ubiquitin-like-(UBL)-Domäne. Diese Region führt die chemische Reaktion nicht aus. Sie fungiert eher als Gerüstoberfläche, die USP11 dabei hilft, mit Partnerproteinen zu interagieren. Die Ausrichtung auf diese Domäne gab den Forschern die Möglichkeit, strukturelle Details zu nutzen, die stärker USP11-spezifisch sind, und so eine Abgrenzung zu eng verwandten Enzymen wie USP4 und USP15 zu erleichtern.
Ein strukturbasiertes virtuelles Screening durchforstete mehr als 10 Millionen Verbindungen, um Kandidaten zu identifizieren, die voraussichtlich an die Gerüst-Domäne von USP11 binden. Diese Suche führte schließlich zu RBF4. In nachfolgenden Tests zeigten die Inhibitoren eine starke Aktivität gegen Zellen des diffusen großzelligen B‑Zell-Lymphoms, während normale Zellen weitgehend geschont wurden – ein Muster, das das Ziel unterstützt, Krebsbiologie selektiv zu stören, ohne breitflächige Schäden zu verursachen.
Das diffuse großzellige B‑Zell-Lymphom ist laut der American Cancer Society die häufigste und am schnellsten wachsende Form des Non-Hodgkin-Lymphoms und macht etwa jedes dritte Lymphom aus. In relevanten präklinischen Modellen des MYC‑getriebenen Lymphoms reduzierte RBF4 das Tumorwachstum deutlich, verhinderte metastatische Ausbreitung und hemmte Flüssigkeitsansammlungen – alles ohne beobachtbare Schädigung des umgebenden Gewebes.
Es stellte sich heraus, dass RBF4 chemisch identisch mit dronedarone ist, einem von der FDA zugelassenen Medikament zur Behandlung unregelmäßigen Herzschlags. Diese zufällige Entdeckung eröffnet die Möglichkeit, ein bereits verfügbares Arzneimittel für die Krebsbehandlung umzuwidmen, was den Weg zu klinischen Studien potenziell beschleunigen könnte, indem auf vorhandene Sicherheitsdaten zurückgegriffen wird.
In einer separaten Forschungsarbeit zeigte eine präklinische Studie unter Leitung von Forschern an der NYU Langone Health, wie ein von gestressten Krebszellen gebildetes Protein Lungen- und Pankreastumoren dabei hilft, dem Immunsystem zu entgehen. Die Studie ergab, dass neue Wirkstoffe, die die Wirkung eines Proteins namens lipocalin 2 (LCN2) blockieren, das Krebswachstum bei Mäusen verlangsamten, indem sie es dem Immunsystem ermöglichten, Tumorzellen ins Visier zu nehmen. Die Wirkstoffe machten aggressive Krebserkrankungen anfälliger für Immuntherapien, die dem Immunsystem helfen, Krebszellen anzugreifen.
Die in Nature veröffentlichte Forschung konzentrierte sich auf einen zellulären Überlebensweg namens integrated stress response (ISR), den Zellen nutzen, um belastende Bedingungen – etwa Nährstoffmangel – zu überstehen. Krebszellen mit ihrem abnormalen, aggressiven Wachstum sind ständig von „Hunger“ bedroht, stehen dauerhaft unter Stress und haben die ISR kontinuierlich aktiviert.
Die ISR in Krebszellen löst die Produktion eines Proteins namens activating transcription factor 4 (ATF4) aus, das wiederum die Aktivität vieler Gene anstößt, die Krebszellen beim Überleben helfen. Die Arbeit zeigt, dass ATF4 die Zelle außerdem anweist, LCN2 freizusetzen, um den Tumor vor dem Immunsystem zu schützen.
Studien ergaben, dass LCN2 die ATF4-Botschaft weitergibt, indem es Makrophagen – eine in Tumoren reichlich vorhandene Art von Immunzellen – in einen immunsuppressiven Modus versetzt, der verhindert, dass tumortötende T‑Zellen in den Tumor eindringen. Als das Forschungsteam Mäuse so konstruierte, dass sie sowohl Krebs entwickelten als auch kein LCN2 bildeten, verlangsamte sich das Tumorwachstum. Dass dieser Effekt nur bei Mäusen mit intaktem Immunsystem auftrat, deutete darauf hin, dass eine wichtige Rolle von LCN2 darin besteht, den Immunangriff auf Tumoren zu blockieren.
Während ATF4 innerhalb von Krebszellen wirkt, wird LCN2 nach außen abgegeben, wo es nach Aussage der Forscher leichter medikamentös angreifbar ist. Das Team entwickelte eine Antikörpertherapie, die LCN2 bindet und blockiert, sodass es Makrophagen nicht mehr manipulieren kann und die zuvor ausgebremsten T‑Zellen wieder in die Tumoren gelangen.
Bei der Behandlung mit einem Antikörper, der LCN2 blockierte, wurden die Tumoren bei Mäusen von T‑Zellen überflutet und schrumpften. Die Kombination des LCN2-Antikörpers mit einem bereits verfügbaren Immuntherapeutikum wirkte noch besser und verlängerte das Überleben von Mäusen mit aggressivem Lungenkrebs.
Das Team untersuchte Tumorproben von mehr als 100 Lungenkrebspatienten und 30 Pankreaskrebspatienten. Hohe LCN2-Spiegel waren mit einem medianen Überleben von 52 Monaten verbunden, verglichen mit 79 Monaten bei Patienten mit niedrigen Spiegeln. Die LCN2-Expression in menschlichen Lungen- und Pankreastumoren korrelierte positiv mit dem Tumorgrad, einer geringeren T‑Zell-Infiltration, einer kürzeren Gesamtüberlebenszeit und schlechten Ansprechraten auf Immuntherapie.