CAR T细胞疗法新进展：瞄准实体瘤并实现选择性杀伤癌细胞

研究人员在LMU University Hospital对治疗性CAR T细胞进行了基因工程改造，使其不再能够产生前列腺素E2的受体，从而让这些细胞得以摧毁实体肿瘤病灶。改造后的细胞不再会被代谢物前列腺素E2阻断。前列腺素E2通过与T细胞表面特殊受体结合，抑制肿瘤微环境中的T细胞功能。该研究发表在期刊《Nature Biomedical Engineering》。

早在2024年，该研究团队就已表明，代谢物前列腺素E2可在肿瘤附近阻断T细胞——免疫系统的杀伤细胞——使其不去攻击癌细胞。这也是治疗性CAR T细胞在结直肠癌或胰腺癌等实体瘤中疗效不佳的原因之一。

临床药理研究所（Institute of Clinical Pharmacology）的免疫药理学团队与University of Tübingen紧密合作，在乳腺癌或胰腺癌模型中证明了改造后CAR T细胞的有效性：CAR T细胞能够控制肿瘤生长。此外，这些CAR T细胞在人类胰腺癌或结直肠癌患者以及神经内分泌肿瘤的肿瘤样本中也显示出很高的疗效。

不久将可以在临床研究中测试这一方法。起初，研究对象并非实体瘤患者，而是淋巴瘤患者。迄今为止，只有勉强一半的淋巴瘤患者能从CAR T治疗中获益。根据研究结果，沉默PGE2的治疗很有可能显著提高疗效。若这一点得到证实，并且能获得合适的资金支持，则可进一步开展实体瘤患者研究。

在另一项独立进展中，由University of Pennsylvania领衔的研究团队开发了一种CAR-T细胞——CART4-34——可选择性攻击一种在癌细胞中常见、但在正常细胞中罕见的特定表面蛋白。该疗法发表在国际期刊《Science Translational Medicine》。

当前获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CD19 CAR-T疗法，通过靶向B细胞表面的CD19分子来将其清除。问题在于，CD19不仅存在于癌细胞上，也存在于正常B细胞上。B细胞是一类免疫细胞，天然会产生抗体以对抗感染。在CD19 CAR-T治疗下，正常B细胞也会被清除，使患者长期处于免疫抑制状态。此外，在复发情况下，较多病例报告出现抗原阴性逃逸（antigen-negative escape）：癌细胞失去CD19表达，从而对CAR-T细胞“隐形”。

研究团队致力于寻找一种在癌细胞上丰富、但在正常细胞上罕见的靶点。IGHV4-34基因仅存在于约5%的正常B细胞中；但在起源于B细胞恶变的淋巴瘤和白血病中，其出现频率要高得多。

团队对74,930例此类血液肿瘤病例的分析显示：该基因在原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）患者中存在率为63.6%，在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者中为34.7%，在弥漫大B细胞淋巴瘤的一种亚型（ABC-DLBCL）中为30.2%。

初代版本在体外（in-vitro）细胞水平实验中可选择性摧毁癌细胞。然而，在移植了癌细胞的小鼠中测试时，其有效性低于现有的CD19 CAR-T疗法。原因在于结构问题：靶B细胞受体（BCR）被发现比CD19更突出于细胞膜之外，使CAR-T细胞难以贴近癌细胞。团队显著缩短了CAR在细胞外延伸的连接区（linker region），使CAR-T细胞能够更紧密地与癌细胞结合。

改良后的CART4-34在移植弥漫大B细胞淋巴瘤的小鼠中，显示出与传统CD19 CAR-T相当的肿瘤抑制效果和生存率改善。与健康供体B细胞共培养后的遗传学分析显示，CART4-34仅减少携带IGHV4-34的细胞，而不影响其他正常B细胞。换言之，它在保留免疫功能的同时，选择性清除了癌细胞。

该疗法也显示出用于系统性红斑狼疮（lupus）的潜力，这是一种自身免疫性疾病。在相当一部分狼疮患者中，可检测到高水平IGHV4-34抗体，并与疾病严重程度相关。对狼疮患者细胞的实验显示，CART4-34只清除携带IGHV4-34及其自身抗体的问题细胞，同时保留正常B细胞。

团队正在规划首个临床试验，纳入携带IGHV4-34的血液肿瘤患者或重症狼疮患者。

利用CAR T细胞将癌症患者的免疫系统定向对抗肿瘤细胞、从而对抗这种危及生命的疾病，在某些白血病（血癌）和淋巴瘤（淋巴结癌）患者中往往效果非常好。CAR-T是指嵌合抗原受体修饰T细胞（chimeric antigen receptor modified T cell）。癌细胞会运用多种分子“伎俩”来逃避免疫系统细胞的常规攻击路线。结果是，这些免疫细胞不再识别其敌人——癌细胞。在现代疗法中，可以从患者体内提取T细胞，并通过基因工程使其在表面产生某种蛋白（CD19）。当这些改造后的CAR T细胞被重新输入体内后，CD19可确保CAR T细胞识别癌细胞并精准结合，从而导致癌细胞死亡。

遗憾的是，结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肺癌等实体瘤已经形成使CAR T细胞失效的机制。由于抗原异质性、T细胞浸润受限以及抑制性的肿瘤微环境，实体瘤长期以来一直是CAR-T开发者面临的难题。

尽管CAR T细胞疗法有效，但在治疗可及性方面仍存在显著的“交付缺口”。目前，只有25%至30%的符合条件患者真正获得了其所需的CAR T治疗。仅通过优化患者对现有治疗的可及性，就可能将大细胞淋巴瘤的治愈率提高三倍。

在一项于2010年夏季启动的小型先导研究中，一些已耗尽其他治疗选择的白血病患者在接受一种名为CAR T细胞的实验性疗法后，超过4年未见疾病踪迹。该14例患者研究纳入了对慢性淋巴细胞白血病（CLL）标准治疗未获益的患者；CLL是一种白细胞癌症，最常影响成人。首位接受该疗法的患者在5年后仍无癌症，最早入组的前3名患者中的另一名也仍处于缓解状态。4名患者（29%）的所有癌症迹象消失，但其中1人在治疗后近2年因无关感染死亡。另有4名患者实现肿瘤一定程度缩小，缓解平均持续约7个月。6名患者（43%）对治疗无反应，其白血病在1至9个月内进展。