Tres nuevas estrategias contra el cáncer mediante la regulación de proteínas y la activación del sistema inmunitario

Investigadores del VCU Massey Comprehensive Cancer Center encontraron un nuevo enfoque para combatir el linfoma utilizando un fármaco ya aprobado para tratar ritmos cardíacos anormales. En pruebas, la estrategia eliminó células cancerosas y ralentizó el crecimiento tumoral con poca o ninguna toxicidad. El trabajo, publicado en Pharmacological Research, apunta a una nueva dirección para la medicina de precisión en cáncer al centrarse en una parte de la diana que la mayoría de los programas de desarrollo de fármacos han ignorado.

En lugar de intentar inhibir USP11 bloqueando su maquinaria catalítica, el equipo de VCU apuntó a su dominio ubiquitin like (UBL). Esta región no lleva a cabo la reacción química. Funciona más bien como una superficie de andamiaje que ayuda a USP11 a conectarse con proteínas asociadas. Dirigirse a este dominio proporcionó a los investigadores una manera de aprovechar detalles estructurales más exclusivos de USP11, lo que ayuda a diferenciarlo de enzimas estrechamente relacionadas como USP4 y USP15.

Un esfuerzo de cribado virtual basado en estructura revisó más de 10 millones de compuestos para identificar candidatos con capacidad prevista de unirse al dominio de andamiaje de USP11. Esa búsqueda condujo finalmente a RBF4. En pruebas posteriores, los inhibidores mostraron una fuerte actividad contra células de linfoma difuso de células B grandes, mientras que en gran medida respetaron a las células normales, un patrón que respalda el objetivo de interrumpir de forma selectiva la biología del cáncer sin causar daños generalizados.

El linfoma difuso de células B grandes es el tipo más común y de crecimiento más rápido de linfoma no Hodgkin, y representa aproximadamente uno de cada tres linfomas, según la American Cancer Society. En modelos preclínicos relevantes de linfoma impulsado por MYC, RBF4 redujo significativamente el crecimiento tumoral, evitó la diseminación metastásica e inhibió la acumulación de líquido, todo ello sin daños observables en el tejido circundante.

Se descubrió que RBF4 era químicamente idéntico a dronedarone, un medicamento aprobado por la FDA utilizado para tratar latidos cardíacos irregulares. Este hallazgo fortuito abre la posibilidad de reutilizar un fármaco existente para el tratamiento del cáncer, lo que podría acelerar el camino hacia los ensayos clínicos al aprovechar datos de seguridad ya establecidos.

En una investigación independiente, un estudio preclínico dirigido por investigadores de NYU Langone Health mostró cómo una proteína producida por células cancerosas estresadas ayuda a los tumores de pulmón y páncreas a evadir el sistema inmunitario. El estudio halló que nuevos fármacos diseñados para bloquear la acción de una proteína llamada lipocalin 2 (LCN2) ralentizaron el crecimiento del cáncer en ratones al permitir que el sistema inmunitario atacara a las células tumorales. Los fármacos hicieron que los cánceres agresivos fueran más vulnerables a las inmunoterapias, que ayudan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas.

La investigación, publicada en Nature, se centró en una vía de supervivencia celular llamada integrated stress response (ISR), que las células utilizan para soportar condiciones estresantes, como la falta de nutrientes. Las células cancerosas, con su crecimiento anormal y agresivo, se enfrentan a una amenaza continua de inanición, están siempre estresadas y tienen la ISR activada de forma constante.

La ISR en células cancerosas desencadena la producción de una proteína llamada activating transcription factor 4 (ATF4), que a su vez activa la acción de muchos genes que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir. El trabajo muestra que ATF4 también indica a la célula que libere LCN2 para proteger al tumor del sistema inmunitario.

Los estudios hallaron que LCN2 transmite el mensaje de ATF4 para cambiar a los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria abundante en los tumores, hacia un modo inmunosupresor, lo que impide que las células T que destruyen el cáncer entren en el tumor. Cuando el equipo de investigación generó ratones para que desarrollaran cáncer y, además, carecieran de LCN2, el crecimiento tumoral se ralentizó. El hecho de que este efecto ocurriera solo en ratones con sistemas inmunitarios sanos sugirió que una función importante de LCN2 es bloquear el ataque inmunitario contra los tumores.

Mientras que ATF4 actúa dentro de las células cancerosas, LCN2 se libera al exterior, donde puede ser más fácilmente diana de fármacos, señalaron los investigadores. El equipo desarrolló una terapia con anticuerpos para unirse y bloquear LCN2, lo que evitó que manipulara a los macrófagos y permitió que las células T, previamente relegadas, volvieran a entrar en los tumores.

Cuando se trataron con un anticuerpo que bloqueaba LCN2, los tumores en ratones se inundaron de células T y se redujeron. La combinación del anticuerpo anti-LCN2 con un fármaco de inmunoterapia ya existente funcionó aún mejor, prolongando la supervivencia en ratones con cáncer de pulmón agresivo.

El equipo examinó muestras tumorales de más de 100 pacientes con cáncer de pulmón y 30 pacientes con cáncer de páncreas. Los niveles altos de LCN2 se asociaron con una mediana de supervivencia de 52 meses, frente a 79 meses en pacientes con niveles bajos. La expresión de LCN2 en tumores humanos de pulmón y páncreas se correlacionó positivamente con el grado tumoral, una menor infiltración de células T, una supervivencia global más corta y respuestas deficientes a la inmunoterapia.