단백질 조절 및 면역 체계 활성화를 통한 세 가지 새로운 암 치료 전략

VCU Massey 종합 암 센터 연구진이 이미 부정맥 치료제로 승인된 약물을 활용하여 림프종을 퇴치하는 새로운 각도를 찾아냈다. 테스트 결과, 이 전략은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 상태에서 암세포를 제거하고 종양 성장을 늦추었다. 'Pharmacological Research'에 발표된 이 연구는 대부분의 약물 개발 프로그램이 무시해 온 표적 부위에 집중함으로써 암 정밀 의료의 새로운 방향을 제시한다.

VCU 팀은 USP11의 촉매 기전(catalytic machinery)을 직접 막으려 하는 대신, 유비퀴틴 유사(ubiquitin like, UBL) 도메인을 조준했다. 이 영역은 화학 반응을 직접 수행하지는 않는다. 대신 USP11이 파트너 단백질과 연결되도록 돕는 스캐폴딩(scaffolding, 지지체) 표면과 같은 역할을 한다. 이 도메인을 표적으로 삼음으로써 연구진은 USP11에 더 특수한 구조적 세부 정보를 활용할 수 있었고, 이를 통해 USP4나 USP15와 같은 밀접하게 연관된 효소들로부터 USP11을 분리해 낼 수 있었다.

구조 기반 가상 스크리닝 작업을 통해 USP11 스캐폴딩 도메인에 결합할 것으로 예측되는 후보를 찾기 위해 1,000만 개 이상의 화합물을 걸러냈다. 그 탐색의 결과로 최종적으로 RBF4를 찾아냈다. 후속 테스트에서 이 억제제들은 정상 세포는 거의 손상시키지 않으면서 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma) 세포에 대해 강력한 활성을 보였다. 이는 광범위한 손상 없이 암의 생물학적 특성만을 선택적으로 교란하려는 목표를 뒷받침하는 결과다.

미국 암 학회에 따르면, 미만성 거대 B세포 림프종은 비호지킨 림프종 중 가장 흔하고 빠르게 진행되는 유형으로, 전체 림프종 3건 중 약 1건을 차지한다. MYC 유전자에 의해 유도되는 림프종의 관련 전임상 모델에서 RBF4는 주변 조직에 관찰 가능한 손상을 주지 않으면서 종양 성장을 상당히 줄이고, 전이 확산을 막으며, 체액 축적을 억제했다.

분석 결과 RBF4는 부정맥 치료에 사용되는 FDA 승인 약물인 dronedarone과 화학적으로 동일한 것으로 나타났다. 이러한 뜻밖의 발견은 기존 약물을 암 치료제로 재창출(repurposing)할 수 있는 가능성을 열어주며, 확립된 안전성 데이터를 활용함으로써 잠재적으로 임상 시험에 이르는 길을 앞당길 수 있다.

이와 별개로 NYU Langone Health 연구진이 주도한 전임상 연구에서는 스트레스를 받은 암세포가 생성하는 단백질이 어떻게 폐암 및 췌장암 종양의 면역 회피를 돕는지 보여주었다. 연구 결과 리포칼린 2(lipocalin 2, LCN2)라고 불리는 단백질의 작용을 차단하도록 설계된 신약들이 면역 체계가 종양 세포를 표적 삼을 수 있게 함으로써 생쥐의 암 성장을 늦추는 것으로 나타났다. 이 약물들은 공격적인 암세포가 면역 공격을 돕는 면역 요법에 더 취약해지도록 만들었다.

'Nature'에 게재된 이 연구는 세포가 영양분 부족과 같은 스트레스 상황을 견디기 위해 사용하는 통합적 스트레스 반응(integrated stress response, ISR)이라는 세포 생존 경로에 집중했다. 비정상적이고 공격적으로 성장하는 암세포는 지속적인 기아 위협에 직면해 있으며 항상 스트레스를 받고 있고, 늘 ISR이 활성화되어 있다.

암세포의 ISR은 활성 전사 인자 4(ATF4)라는 단백질 생성을 유도하며, 이는 다시 암세포의 생존을 돕는 많은 유전자의 작용을 촉발한다. 이번 연구는 ATF4가 세포에 명령하여 면역 체계로부터 종양을 보호하기 위해 LCN2를 방출하게 한다는 것을 보여준다.

연구에 따르면 LCN2는 ATF4의 메시지를 전달하여 종양에 풍부한 면역 세포 유형인 대식세포를 면역 억제 모드로 전환시킨다. 이는 암세포를 죽이는 T 세포가 종양에 들어오는 것을 방해한다. 연구팀이 암이 발생하면서도 LCN2는 결핍되도록 생쥐를 유전적으로 조절했을 때 종양 성장이 늦춰졌다. 이러한 효과가 건강한 면역 체계를 가진 생쥐에서만 나타났다는 사실은 LCN2의 중요한 역할이 종양에 대한 면역 공격을 차단하는 것임을 시사한다.

ATF4가 암세포 내부에서 작동하는 반면, LCN2는 외부로 방출되기 때문에 약물로 표적화하기가 더 쉽다고 연구진은 설명했다. 연구팀은 LCN2에 결합하여 이를 차단하는 항체 치료제를 개발했다. 이는 LCN2가 대식세포를 조종하는 것을 막아 배제되었던 T 세포들이 다시 종양 내부로 들어갈 수 있게 했다.

LCN2를 차단하는 항체로 치료했을 때 생쥐의 종양은 T 세포로 가득 차며 크기가 줄어들었다. LCN2 항체를 기존 면역 요법 약물과 병용했을 때 효과는 더욱 강력했으며, 공격적인 폐암을 가진 생쥐의 생존 기간을 연장시켰다.

연구팀은 100명 이상의 폐암 환자와 30명의 췌장암 환자의 종양 샘플을 분석했다. LCN2 수치가 높은 환자군의 생존 기간 중앙값은 52개월인 반면, 낮은 환자군은 79개월이었다. 인간의 폐 및 췌장 종양에서 LCN2 발현은 종양 등급(grade), T 세포 침투 감소, 짧은 전체 생존 기간 및 면역 요법에 대한 불량한 반응과 양의 상관관계를 보였다.