AI与机器学习推动癌症生物标志物发现与治疗策略升级

研究人员在日本RIKEN综合医学科学中心（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences）由Xian-Yang Qin带领，开发出一种可预测肝癌风险的评分体系。该研究发表于科学期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》，证实蛋白MYCN驱动肝脏肿瘤发生，尤其与肝癌最致命亚型中所见的那类肿瘤相关。

肝癌（liver cancer），或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma），每年在全球造成超过800,000例死亡。其死亡率极高，原因在于该癌症往往直到晚期才被发现，同时复发率介于70%至80%。

MYCN基因被认为与由受损肝脏发展而来的肝癌有关，但其具体机制一直不清楚。研究人员推断，若MYCN的过表达可直接导致肝脏肿瘤发生，那么它将成为理想的生物标志物候选并值得进一步研究。为验证这一理论，团队首先采用基于水动力尾静脉注射的转座子系统，将MYCN（转座子）插入小鼠肝脏基因组。

团队发现，当他们利用该系统使MYCN与持续激活型AKT同时过表达时，72%的小鼠在50天内发生肝肿瘤。多项检测显示，这些肿瘤具有人类肝细胞癌的全部特征。若仅分别过表达其中任一基因，则不会形成肿瘤。

为表征微环境，研究人员转而采用空间转录组学（spatial transcriptomics）。该技术可显示组织中哪些基因被开启，以及这些活动在组织内发生的精确位置。在一种代谢功能障碍相关肝癌的小鼠模型中，研究人员用该方法在肝肿瘤发生过程中按时间与空间位置观察基因表达变化，重点关注MYCN上调的区域。他们发现，在MYCN水平升高但尚无肿瘤的肝脏区域内，有167个基因呈差异表达，并将这一基因簇命名为“MYCN niche”。

基于小鼠空间转录组学数据，研究人员随后建立了一个机器学习模型，可将某一基因表达模式的特征输入并输出评分，用于指示其是否对应于MYCN niche。该模型可实现93%的准确率。

随后，研究团队在人类肝细胞癌数据集中计算MYCN niche评分。MYCN niche评分较高的患者肿瘤复发风险更大、临床结局更差。与基于肿瘤组织计算的评分相比，基于非肿瘤组织计算的评分与不良结局之间的关联更强。因此，该评分构成一种概念验证（proof-of-concept）的空间生物标志物，可基于促肿瘤形成的微环境来预测预后。

这一进展也正值人工智能在肿瘤诊疗中展现出超越诊断范畴的更广阔潜力。目前，癌症治疗仅能针对750种已知、会影响疾病进展与复发的突变中的46种。该缺口与最新发布的《NHS 10 Year Plan》所强调的方向高度一致：更早诊断，并建立一条可负担、个体化干预措施的开发管线，以帮助患者维持无癌状态。

“生存期差距”（survivorship gap）使患者在治疗后处于脆弱状态，常常只能得到过时的建议——“观察等待”癌症是否复发。手术或化疗后，几乎涵盖所有癌种的大多数癌症幸存者都缺乏标准的维持治疗。

借助AI，可通过分析超过100,000篇同行评议论文，识别已上市且低成本、低毒性的药物，用于靶向全部750种癌症驱动突变。由于这些药物多为已过专利期的仿制药（generic），它们也直接契合《NHS 10 Year Plan》对高性价比创新、降低健康不平等的强调。

AI的优势在于能处理海量数据集，包括生物学、临床与药理学数据集，从而发现人类可能忽略的关联。例如，National Institutes of Health (NIH)数据库中的一项研究提示，抗炎药可能将乳腺癌患者的疾病复发风险降低42%。AI还能识别现有药物的联合方案，使其可同时针对多种癌症脆弱性，比如一次靶向4或5个，从而在尽量降低毒性的同时最大化疗效。

新疗法往往需要十多年、耗资数十亿英镑才能投入使用。与此同时，癌症幸存者在一个本可通过干预显著改善结局的时期，却缺乏预防复发的主动选择。与诊断与积极治疗相比，长期以来“生存期差距”获得的投入不足；而通过AI驱动的药物再利用（drug repurposing）与机器学习生物标志物识别来改变结局，正代表着一个重要机遇。