应激蛋白LCN2帮助肺癌和胰腺肿瘤逃避免疫攻击
研究人员发现，应激状态下癌细胞释放的lipocalin 2（LCN2）可通过操纵肿瘤相关巨噬细胞并阻止T细胞浸润，帮助肺癌和胰腺肿瘤逃避免疫系统攻击。动物实验显示，阻断LCN2的抗体可促使T细胞大量进入肿瘤并抑制肿瘤生长，联合现有免疫治疗效果更佳。
NYU Langone Health的研究人员发现，一种名为lipocalin 2（LCN2）的蛋白在帮助癌细胞逃避免疫系统方面起关键作用，尤其是在肺癌和胰腺癌中。该研究于2026年2月18日发表在《Nature》上，揭示处于应激状态的癌细胞会释放LCN2，从而操纵周围免疫细胞并阻止它们攻击肿瘤。
研究聚焦于一种细胞存活通路——整合应激反应（integrated stress response，ISR），细胞在营养缺乏等压力条件下会利用该通路维持生存。由于异常且侵袭性的生长方式，癌细胞持续面临“挨饿”的威胁，长期处于应激状态，并且ISR始终处于开启状态。
癌细胞中的ISR会触发一种名为Activating Transcription Factor 4（ATF4）的蛋白产生，进而启动多种帮助癌细胞存活的基因作用。此次新研究显示，ATF4还会指示细胞释放LCN2，以保护肿瘤免受免疫系统攻击。
研究团队发现，LCN2会将ATF4的信息传递出去，使巨噬细胞（macrophages）——一种在肿瘤中数量丰富的免疫细胞——切换到“免疫抑制”模式，从而阻止具有杀伤作用的T细胞进入肿瘤。ATF4在癌细胞内部发挥作用，而LCN2会被释放到细胞外，因此更容易成为药物靶点。
当研究团队通过基因工程让小鼠既发生肿瘤又缺失LCN2时，肿瘤生长变慢。该效应仅出现在免疫系统健康的小鼠中，这提示LCN2的重要作用之一是阻断免疫系统对肿瘤的攻击。
团队分析了100多名肺癌患者和30名胰腺癌患者的肿瘤样本。结果显示，LCN2水平较高与52个月的中位生存期相关，而LCN2水平较低患者的中位生存期为79个月。
研究人员设计了一种抗体疗法，即实验室制备的免疫蛋白，用于结合并阻断LCN2，使其无法操纵巨噬细胞，从而让被“边缘化”的T细胞重新进入肿瘤。用阻断LCN2的抗体治疗后，小鼠肿瘤中T细胞大量涌入，肿瘤缩小。将LCN2抗体与现有免疫治疗药物联合使用效果更佳，可延长侵袭性肺癌小鼠的生存期。
研究人员希望进一步探究LCN2在其他对免疫治疗不敏感的癌种中是否也发挥类似作用，并探索将靶向LCN2的治疗与其他免疫治疗策略联合应用。该发现有望推动新的个体化免疫治疗方案及靶向LCN2药物的开发，从而可能改善肺癌、胰腺癌及其他难治性癌症患者的治疗结局。