发现抗生素耐药性大肠杆菌感染的新药物靶点

阿尔伯塔大学（University of Alberta）研究团队确定了一个新的药物靶点，可用于治疗有害的大肠杆菌（E. coli）——这种细菌每年因尿路感染（UTI）导致近250,000人死亡，并且对抗生素的耐药性日益增强。近期发表于《Nature Communications》的研究显示，位于细胞膜上的一种名为 GlpG 的蛋白酶（protease）是细菌感染人体细胞并抵抗治疗能力的关键。

“在致病性大肠杆菌中，这种蛋白酶对形成称为菌毛（pili）的毒力因子至关重要。菌毛是位于细菌表面的细小毛发状附属物，帮助细菌黏附于组织。”该研究主要负责人Joanne Lemieux解释道。她是生物化学教授，同时担任医学院与牙科学院（Faculty of Medicine & Dentistry）科研副院长。“它还在生物膜的形成中发挥关键作用。生物膜可保护细菌免受免疫系统和抗生素的清除，从而导致持续性和慢性感染。”

研究团队表明，当他们抑制致病性大肠杆菌中的GlpG蛋白酶时，可阻止细菌黏附并侵入膀胱与肾脏细胞；同时抑制保护性生物膜的形成，并清除已开始形成的生物膜。

1990年至2019年间，全球因尿路感染导致的死亡率上升了140%，主要原因是临床常用多类处方抗生素的耐药性增加。WHO已将大肠杆菌列为“关键关注”的病原体。预计到2050年，因抗微生物耐药性导致的死亡人数将与癌症相当。

目前，最多可达五分之一的大肠杆菌感染已对抗生素产生耐药性。蛋白酶抑制剂已作为药物用于治疗其他疾病，例如血液系统疾病、HIV和COVID-19。

“尿路感染并非只影响女性，”主要负责人说。“有儿童患者长期反复发生尿路感染。无论男性还是女性，留置导尿管的患者都可能发生尿路感染。人们在肾癌治疗和肾脏疾病中存活下来，却随后死于泌尿源性败血症（urosepsis）。”致病性大肠杆菌也与炎症性肠病、Crohn's disease以及输尿管支架阻塞有关，而后者目前需要通过手术更换支架。

该实验室目前专注于开发新药，以抑制致病性大肠杆菌中的这种蛋白酶，同时不影响肠道内有益的大肠杆菌。论文第一作者Jimmy Lu在其博士论文研究中完成了相关工作，目前与产业合作伙伴Applied Pharmaceutical Innovation共同担任Mitacs博士后研究员。药物研发可能需要长达10年，但该实验室在疫情期间已在这一领域积累经验，并持有多项新型抗病毒药物专利。

研究团队与来自生物化学、医学微生物学和儿科学的同事合作完成了该研究。研究经费来自Canada Foundation for Innovation、the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada以及Alberta Graduate Excellence Scholarship。该工作还获得Stollery Children's Hospital Foundation和Alberta Women's Health Foundation通过WCHRI以及Striving for Pandemic Preparedness - The Alberta Research Consortium的支持。