T-DXd重塑HER2阳性转移性乳腺癌的治疗序贯策略

2025年对trastuzumab deruxtecan (T-DXd)联合pertuzumab的监管审议预示着HER2阳性转移性乳腺癌治疗过程中可能向更早期应用抗体药物偶联物(ADC)驱动方案转变,这可能为最佳治疗序贯决策带来挑战。HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%,仍是一种生物学侵袭性较强的亚型。

目前欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南继续推荐紫杉类联合trastuzumab-pertuzumab作为激素受体阳性(HR+)和HR阴性(HR–)HER2+转移性乳腺癌的标准一线方案,随后进行trastuzumab-pertuzumab维持治疗。这一推荐得到了3期CLEOPATRA试验(NCT00567190)的支持,该试验在近100个月的随访后显示,与安慰剂联合trastuzumab和docetaxel相比,无进展生存期(PFS;18.5个月对比12.4个月)和总生存期(OS;57.1个月对比40.8个月)均有显著改善。8年总生存率约为37%。

PERUSE研究(NCT01572038)进一步证实,pertuzumab联合trastuzumab在不同紫杉类药物骨架——docetaxel、paclitaxel或nab-paclitaxel——中的疗效和安全性一致,报告的中位PFS为20.7个月,中位OS为65.3个月。对于适合无化疗诱导治疗的HR阳性乳腺癌患者,PERTAIN试验(NCT01491737)显示,在trastuzumab和芳香化酶抑制剂基础上加用pertuzumab改善了PFS(中位数,20.6个月对比15.8个月),但在OS方面未见有意义的获益。

基于DESTINY-Breast03试验(NCT03529110)的结果,T-DXd已取代ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)成为首选二线治疗,该试验显示PFS(28.8个月对比6.8个月)和OS(52.6个月对比42.7个月)显著优于T-DM1。T-DXd的间质性肺病发生率更高(16.7%对比3.4%)。头对头试验数据显示T-DXd的疗效优于T-DM1,通过适当的监测和积极的毒性管理,这些风险是可控的,不应妨碍在合适患者中的使用。

在DESTINY-Breast07研究中,中位随访31至33个月时,一线T-DXd单药治疗和T-DXd联合pertuzumab的客观缓解率分别为77.3%和84.0%,单药治疗的12个月和18个月PFS率分别为82.6%和78.2%,联合治疗分别为87.5%和78.8%。安全性与既往经验一致。这些发现为3期DESTINY-Breast09试验提供了依据,该试验中T-DXd联合pertuzumab相比标准紫杉类联合trastuzumab-pertuzumab (THP)显著改善了PFS(40.7个月对比26.9个月),在所有预设亚组中均产生更高的完全缓解率(13.7%-16.5%对比4.1%-10.7%),中位缓解持续时间接近3年,早期OS趋势倾向于T-DXd联合方案,安全性特征与各药物已知特征相当。

当患者有活动性脑转移但不适合立即进行局部治疗时,可处方tucatinib联合capecitabine和trastuzumab。含tucatinib的方案,如HER2CLIMB联合方案,因其中枢神经系统(CNS)活性,对已知或疑似脑转移的患者特别有吸引力。T-DM1可能仍适用于体能状态较差或有显著合并症的患者。

维持治疗策略也在不断演进。PATINA试验(NCT02947685)显示,在诱导化疗后,对HR+/HER2+转移性乳腺癌患者在抗HER2治疗联合内分泌治疗的维持方案中加用palbociclib可延长PFS(44.3个月对比29.1个月;风险比[HR],0.74)。HER2CLIMB-05 (NCT05132582)的数据显示,在trastuzumab-pertuzumab基础上加用tucatinib改善了PFS(24.9个月对比16.3个月;HR,0.641),毒性可控。包括heredERA、INAVO122和DEMETHER在内的其他正在进行的研究旨在进一步在生物学定义的亚组中实现维持治疗的个体化。

随着ADC在治疗过程中越来越早地被使用,需要精心设计的序贯试验来考虑重叠靶点、共同毒性、交叉耐药和真实世界的患者流失。序贯策略对于确保一线疗效的改善能在整个治疗谱系中带来持久获益至关重要。