T-DXd, HER2 양성 전이성 유방암의 치료 순서를 재편하다

2025년 trastuzumab deruxtecan (T-DXd)과 pertuzumab 병용요법에 대한 규제 검토는 HER2 양성 전이성 유방암의 치료 과정 초기에 항체-약물 접합체(ADC) 기반 요법으로의 전환 가능성을 시사하며, 최적의 치료 순서 결정에 어려움을 제기할 수 있다. HER2 양성 유방암은 전체 유방암의 약 20%를 차지하며 생물학적으로 공격적인 아형으로 남아 있다.

현행 European Society for Medical Oncology (ESMO) 가이드라인은 호르몬 수용체 양성(HR+) 및 HR 음성(HR–) HER2+ 전이성 유방암 모두에 대해 taxane과 trastuzumab-pertuzumab 병용요법을 표준 1차 치료로 계속 권고하고 있으며, 이후 trastuzumab-pertuzumab 유지요법을 시행한다. 이 권고는 3상 CLEOPATRA 임상시험(NCT00567190)에 의해 뒷받침되며, 이 연구는 약 100개월의 추적관찰 후 위약과 trastuzumab 및 docetaxel 병용요법 대비 무진행 생존기간(PFS; 18.5개월 대 12.4개월) 및 전체 생존기간(OS; 57.1개월 대 40.8개월)의 유의한 개선을 입증했다. 8년 전체 생존율은 약 37%였다.

PERUSE 연구(NCT01572038)는 pertuzumab과 trastuzumab의 효능 및 안전성이 taxane 기반 약물—docetaxel, paclitaxel 또는 nab-paclitaxel—전반에 걸쳐 일관되었음을 추가로 확인했으며, 중앙값 PFS는 20.7개월, 중앙값 OS는 65.3개월로 보고되었다. 화학요법 없는 유도요법이 가능한 HR 양성 유방암 환자의 경우, PERTAIN 임상시험(NCT01491737)은 trastuzumab 및 aromatase 억제제에 pertuzumab을 추가하면 PFS가 개선되었으나(중앙값, 20.6개월 대 15.8개월), OS에서는 의미 있는 이득이 없었다.

T-DXd는 DESTINY-Breast03 임상시험(NCT03529110)의 결과를 바탕으로 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)을 대체하여 선호되는 2차 치료가 되었으며, 이 연구는 현저히 우수한 PFS(28.8개월 대 6.8개월) 및 OS(52.6개월 대 42.7개월)를 입증했다. 간질성 폐질환은 T-DXd에서 더 빈번하게 발생했다(16.7% 대 3.4%). 직접 비교 임상시험 데이터는 T-DM1 대비 T-DXd의 우수한 효능을 입증했으며, 적절한 모니터링과 선제적 독성 관리를 통해 이러한 위험은 관리 가능하며 적절한 환자에서 사용을 배제해서는 안 된다.

DESTINY-Breast07에서 중앙값 31~33개월의 추적관찰 시, 1차 치료로서 T-DXd 단독요법과 T-DXd와 pertuzumab 병용요법은 각각 77.3%와 84.0%의 객관적 반응률을 달성했으며, 12개월 및 18개월 PFS율은 단독요법의 경우 82.6%와 78.2%, 병용요법의 경우 87.5%와 78.8%였다. 안전성은 이전 경험과 일치했다. 이러한 결과는 3상 DESTINY-Breast09 임상시험의 근거가 되었으며, 이 연구에서 T-DXd와 pertuzumab 병용요법은 표준 taxane과 trastuzumab-pertuzumab (THP) 병용요법 대비 모든 사전 지정된 하위그룹에서 PFS를 유의하게 개선했고(40.7개월 대 26.9개월), 더 높은 완전 반응률(13.7%-16.5% 대 4.1%-10.7%)을 보였으며, 중앙값 반응 지속기간이 3년에 근접했고, 초기 OS 경향은 T-DXd 병용요법에 유리했으며 안전성 프로파일은 각 약물의 알려진 프로파일과 비교 가능했다.

환자가 활성 뇌전이가 있지만 즉각적인 국소 치료의 적응증이 아닌 경우, tucatinib과 capecitabine 및 trastuzumab의 병용요법을 처방할 수 있다. HER2CLIMB 병용요법과 같은 tucatinib 함유 요법은 중추신경계(CNS) 활성으로 인해 알려진 또는 의심되는 뇌전이 환자에게 특히 매력적이다. T-DM1은 전신수행상태가 불량하거나 중요한 동반질환이 있는 환자에게 여전히 적절할 수 있다.

유지 전략도 진화하고 있다. PATINA 임상시험(NCT02947685)은 유도 화학요법 후 HR+/HER2+ 전이성 유방암에 대한 유지요법으로 항-HER2 치료와 내분비 치료에 palbociclib을 추가하면 PFS가 연장되었음을 입증했다(44.3개월 대 29.1개월; 위험비[HR], 0.74). HER2CLIMB-05 (NCT05132582)의 데이터는 trastuzumab-pertuzumab에 tucatinib을 추가하면 관리 가능한 독성과 함께 PFS가 개선되었음을 보여주었다(24.9개월 대 16.3개월; HR, 0.641). heredERA, INAVO122, DEMETHER를 포함한 추가 진행 중인 연구들은 생물학적으로 정의된 하위그룹 전반에 걸쳐 유지요법을 더욱 개별화하는 것을 목표로 한다.

ADC가 치료 과정 초기에 점점 더 많이 사용됨에 따라, 중복되는 표적, 공유되는 독성, 교차 내성 및 실제 임상에서의 탈락을 고려한 신중하게 설계된 순차 치료 임상시험이 필요하다. 1차 치료 효능의 개선이 전체 치료 스펙트럼에 걸쳐 지속적인 이득으로 이어지도록 하기 위해서는 순차 치료 전략이 매우 중요할 것이다.