T-DXd verändert die Behandlungssequenz beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom
Trastuzumab Deruxtecan wird zunehmend in früheren Therapielinien beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom eingesetzt und zeigt eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Standardregimen, was eine Neubewertung etablierter Behandlungssequenzen erforderlich macht.
Die regulatorische Prüfung von Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) plus Pertuzumab im Jahr 2025 signalisiert eine mögliche Verschiebung hin zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-basierten Regimen in früheren Behandlungsphasen beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom und könnte Herausforderungen für optimale Entscheidungen zur Behandlungssequenz mit sich bringen. Das HER2-positive Mammakarzinom macht etwa 20% aller Mammakarzinome aus und bleibt ein biologisch aggressiver Subtyp.
Die aktuellen Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) empfehlen weiterhin Taxan plus Trastuzumab-Pertuzumab als Standard-Erstlinienregime sowohl für Hormonrezeptor-positive (HR+) als auch für HR-negative (HR–) HER2+ metastasierte Mammakarzinome, gefolgt von einer Trastuzumab-Pertuzumab-Erhaltungstherapie. Diese Empfehlung wird durch die Phase-3-Studie CLEOPATRA (NCT00567190) gestützt, die nach nahezu 100 Monaten Follow-up signifikante Verbesserungen beim progressionsfreien Überleben (PFS; 18,5 vs. 12,4 Monate) und Gesamtüberleben (OS; 57,1 vs. 40,8 Monate) im Vergleich zu Placebo plus Trastuzumab und Docetaxel zeigte. Die 8-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei etwa 37%.
Die PERUSE-Studie (NCT01572038) bestätigte weiter, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Pertuzumab plus Trastuzumab über verschiedene Taxan-Backbone-Therapien hinweg konsistent waren – Docetaxel, Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel – mit einem berichteten medianen PFS von 20,7 Monaten und einem medianen OS von 65,3 Monaten. Für Patienten mit HR-positivem Mammakarzinom, die für eine chemotherapiefreie Induktionstherapie geeignet sind, zeigte die PERTAIN-Studie (NCT01491737), dass die Zugabe von Pertuzumab zu Trastuzumab und einem Aromatasehemmer das PFS verbesserte (median 20,6 vs. 15,8 Monate), jedoch ohne bedeutsamen Vorteil beim OS.
T-DXd hat Ado-Trastuzumab Emtansin (T-DM1) als bevorzugte Zweitlinientherapie ersetzt, basierend auf den Ergebnissen der DESTINY-Breast03-Studie (NCT03529110), die ein deutlich überlegenes PFS (28,8 vs. 6,8 Monate) und OS (52,6 vs. 42,7 Monate) zeigte. Interstitielle Lungenerkrankungen traten häufiger unter T-DXd auf (16,7% vs. 3,4%). Direkte Vergleichsstudien zeigten eine überlegene Wirksamkeit von T-DXd gegenüber T-DM1, und bei angemessener Überwachung und proaktivem Toxizitätsmanagement sind diese Risiken beherrschbar und sollten den Einsatz bei geeigneten Patienten nicht ausschließen.
In DESTINY-Breast07 erreichten bei einem medianen Follow-up von 31 bis 33 Monaten die T-DXd-Monotherapie und T-DXd plus Pertuzumab in der Erstlinie objektive Ansprechraten von 77,3% bzw. 84,0%, mit 12- und 18-Monats-PFS-Raten von 82,6% und 78,2% für die Monotherapie sowie 87,5% und 78,8% für die Kombination. Das Sicherheitsprofil entsprach den bisherigen Erfahrungen. Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage für die Phase-3-Studie DESTINY-Breast09, in der T-DXd plus Pertuzumab das PFS gegenüber Standard-Taxan plus Trastuzumab-Pertuzumab (THP; 40,7 vs. 26,9 Monate) in allen präspezifizierten Subgruppen signifikant verbesserte, höhere Komplettremissionsraten erzielte (13,7%-16,5% vs. 4,1%-10,7%) und eine mediane Ansprechdauer von nahezu 3 Jahren erreichte, wobei frühe OS-Trends die T-DXd-Kombination begünstigten und das Sicherheitsprofil mit den bekannten Profilen der einzelnen Wirkstoffe vergleichbar war.
Wenn Patienten aktive Hirnmetastasen haben, aber keine Kandidaten für eine sofortige lokale Therapie sind, kann die Kombination von Tucatinib mit Capecitabin und Trastuzumab verschrieben werden. Tucatinib-haltige Regime wie die HER2CLIMB-Kombination sind besonders attraktiv für Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen aufgrund ihrer Aktivität im zentralen Nervensystem (ZNS). T-DM1 kann weiterhin für Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand oder erheblichen Komorbiditäten geeignet sein.
Auch Erhaltungsstrategien entwickeln sich weiter. Die PATINA-Studie (NCT02947685) zeigte, dass die Zugabe von Palbociclib zur Anti-HER2-Therapie plus endokriner Therapie als Erhaltungstherapie beim HR+/HER2+ metastasierten Mammakarzinom nach Induktionschemotherapie das PFS verlängerte (44,3 vs. 29,1 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,74). Daten aus HER2CLIMB-05 (NCT05132582) zeigten, dass die Zugabe von Tucatinib zu Trastuzumab-Pertuzumab das PFS verbesserte (24,9 vs. 16,3 Monate; HR 0,641) bei handhabbarer Toxizität. Weitere laufende Studien – darunter heredERA, INAVO122 und DEMETHER – zielen darauf ab, die Erhaltungstherapie über biologisch definierte Subgruppen hinweg weiter zu individualisieren.
Da ADCs zunehmend früher im Behandlungsverlauf eingesetzt werden, besteht Bedarf an sorgfältig konzipierten Sequenzierungsstudien, die überlappende Zielstrukturen, gemeinsame Toxizitäten, Kreuzresistenzen und reale Therapieabbruchraten berücksichtigen. Sequenzierungsstrategien werden entscheidend sein, um sicherzustellen, dass Verbesserungen in der Erstlinien-Wirksamkeit zu dauerhaften Vorteilen über das gesamte Behandlungsspektrum hinweg führen.