乳腺癌研究进展:新药试验启动及耐药机制被发现

多家制药公司启动了乳腺癌治疗的新临床试验,与此同时研究人员揭示了一些侵袭性乳腺癌产生治疗耐药的机制。2026年3月16日,Merck Sharp & Dohme LLC宣布启动一项3期研究,以确定接受patritumab deruxtecan(也称为HER3-DXd和MK-1022)治疗的患者相比接受化疗或trastuzumab deruxtecan治疗的患者,是否能获得更长的总生存期或无进展生存期。

Bristol-Myers Squibb于2026年3月11日启动了一项2/3期研究,评估iza-bren(一种靶向EGFR和HER3的双特异性抗体药物偶联物,携带拓扑异构酶抑制剂有效载荷)相比医生选择的治疗方案(紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡铂联合吉西他滨以及卡培他滨)在一线转移性三阴性乳腺癌(TNBC)或雌激素受体(ER)低表达、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性,这些患者不适合接受抗PD(L)1治疗和内分泌治疗。

2026年3月4日,Pfizer开展了一项临床研究,评估disitamab vedotin治疗已在体内扩散的晚期乳腺癌患者的安全性和疗效。

根据发表在JAMA Oncology上的一项随机试验的更新结果,在晚期激素受体(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌中,一线CDK4/6抑制剂治疗相比二线治疗并未改善总生存期。经过近5年的随访,在一线或二线接受CDK4/6抑制剂治疗的患者中位总生存期均为4年。

随机3期SONIA试验通过比较一线和二线CDK4/6抑制剂策略来解决用药顺序问题。荷兰74个中心的研究者将1,050名晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者随机分配至ribociclib、palbociclib或abemaciclib联合芳香化酶抑制剂(AI)治疗,疾病进展后使用fulvestrant,或一线使用AI随后二线使用CDK4/6抑制剂联合fulvestrant。

更新报告提供了中位随访58.9个月(最少3年)后的最终总生存期分析。结果显示,一线CDK4/6抑制治疗的中位总生存期为47.9个月,二线使用为48.1个月,几乎完全相同。预设的亚组分析也显示两种策略之间的总生存期无差异。

事后分析显示,绝经前患者使用一线CDK4/6抑制治疗获得了显著的总生存期获益,但在人数更多的绝经后亚组中未见获益证据。绝经前患者占研究人群的不到15%。接受一线CDK4/6抑制治疗的患者中3级及以上不良事件发生率更高。

既往研究表明,绝经前患者的肿瘤通常表现出更具侵袭性的生物学特征,包括管腔B亚型患病率更高、Ki-67值升高以及ER表达较低,与绝经后患者相比。这种ER依赖性降低,加上致癌驱动因素的富集,可能解释了该人群对内分泌单药治疗反应减弱以及早期使用CDK4/6抑制剂带来更大相对获益的原因。

伦敦大学City St George's的研究人员发现了一种新的分子特征,解释了为什么一些侵袭性乳腺癌会对治疗产生耐药。这项发表在British Journal of Cancer上的研究聚焦于HER2阳性乳腺癌,这是一种经常对lapatinib等靶向治疗产生耐药的亚型。

通过叠加多种先进的基因图谱技术,科学家们发现了9个驱动这种耐药性的红色警示标志或遗传标志物。其中7个标志物——包括与细胞应激和代谢相关的基因——此前从未与HER2阳性乳腺癌相关联。

整合的染色质可及性和表达谱分析分离出9个与获得性lapatinib耐药相关的调控区域/标志物,包括7个此前未在HER2阳性乳腺癌中关联的基因。耐药细胞表现出DNA可及性整体下降,但在驱动耐药的位点局部开放,表明是非突变性表观遗传重编程而非经典的致癌性染色质激活。

研究人员发现,这些对lapatinib产生耐药的侵袭性细胞的DNA实际上正在关闭并变得更紧密。然而,在大约9个关键区域,有9个关键调控因子,其周围的DNA实际上正在开放。与经典的开放不同,这些细胞的DNA可及性降低,但在驱动耐药的特定基因附近出现开放。

该研究还发现了称为H标签的表观遗传酶的差异表达,这突显了在耐药获得过程中存在广泛的表观遗传调控因子改变。研究团队发现,即使治疗似乎有效,耐药癌细胞也会在物理上重塑自身并激活特定的隐藏遗传通路以存活并侵袭健康组织。

乳腺癌治疗领域包括250多家公司致力于开发300多种在研疗法。领先公司包括Tanvex Biopharma、四川科伦博泰生物医药、上海复宏汉霖生物技术、Byondis、石药集团欧意药业有限公司、Pfizer、Jazz Pharmaceuticals、Biostar Pharma, Inc.、正大天晴药业集团、InventisBio、Coherent Biopharma、上海交联药物研发有限公司、Ambrx、苏州盟迪奥生物医药有限公司、天士力医药集团、康维生命(上海)有限公司、Merck & Co.、AstraZeneca、Aclaris Therapeutics、Boehringer Ingelheim、诺华肿瘤治疗有限公司、Verastem Oncology、Ellipses Pharma、深圳扬力制药科技有限公司、TYK Medicine、Ascendis Pharma、ExpreS2ion Biotechnologies、Mersana Therapeutics、Exelixis、深圳赛康达生命科学、北京维汉生物制药、VM Oncology、海和药物、OS Therapies和Syntab Therapeutics。

有前景的在研疗法包括Oraxol、ARV-471、Ribociclib、E7389、Trastuzumab、GM-CSF、Paclitaxel、Gemcitabine/Carboplatin和Iniparib。来自Pfizer/Arvinas的Vepdegestrant (ARV-471)是一种在研的口服生物可利用的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)蛋白降解剂,旨在特异性靶向并降解雌激素受体(ER),用于治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者。