Enhertu 联合 pertuzumab 获批用于 HER2 阳性转移性乳腺癌一线治疗

Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 联合 pertuzumab 已在美国获批用于一线治疗成人不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者，HER2 状态需由经 Food and Drug Administration (FDA) 批准的检测确定。该项批准于 2025 年 12 月 15 日宣布，标志着该患者人群在十余年来迎来的首个新治疗方案。

此次获批是在 FDA 授予优先审评 (Priority Review) 和突破性疗法认定 (Breakthrough Therapy Designation) 后作出，并基于 DESTINY-Breast09 III 期试验结果。相关数据已在 2025 年 American Society of Clinical Oncology (ASCO) 年会上公布，并发表在《The New England Journal of Medicine》。

在该试验中，与紫杉烷类、trastuzumab 和 pertuzumab 方案 (THP) 相比，Enhertu 联合 pertuzumab 作为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗，将疾病进展或死亡风险降低 44%（风险比 [hazard ratio] 0.56；95% 置信区间 [CI] 0.44-0.71；p<0.0001）。Enhertu 联合 pertuzumab 组的中位无进展生存期 (PFS) 为 40.7 个月，而 THP 组为 26.9 个月。与 THP 相比，Enhertu 联合 pertuzumab 的 PFS 获益在各亚组中一致。

DESTINY-Breast09 中 Enhertu 联合 pertuzumab 的安全性特征与各单药已知特征一致，未发现新的安全性问题。该申请在 FDA 的 Real-Time Oncology Review (RTOR) 框架下获批；RTOR 是 FDA 为尽早向患者提供安全有效治疗而设立的一项举措。

美国的监管申报亦在 Project Orbis 框架下接受审评。Project Orbis 为参与的国际合作伙伴提供肿瘤药物同步递交与联合审评的框架。作为 Project Orbis 的一部分，Enhertu 联合 pertuzumab 的一线方案正在接受瑞士 Swissmedic (SMC) 和新加坡 Health Sciences Authority (HSA) 的审评。其他国家也在分别审评相关监管申请。

随着此次在美国获批，AstraZeneca 将向 Daiichi Sankyo 支付 1.5 亿美元作为里程碑付款，用于一线不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌适应证。Enhertu 在美国的销售额由 Daiichi Sankyo 确认。

另有一项回顾性真实世界研究评估了在意大利 12 家转诊医院接受 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的结局。DE-REAL 研究按多项临床特征（年龄、体重指数 (BMI)、毒性分级、药物-药物相互作用 (DDIs) 等）分析患者结局。关注的结局包括真实世界无进展生存期 (rwPFS) 和总生存期 (OS)。

研究共纳入 143 例患者；总体中位年龄为 66 岁（范围 37 至 90 岁），在开始 T-DXd 治疗时的中位年龄为 57 岁。4 例患者（3%）为男性，139 例为女性，其中 64 例为绝经后状态。75% 的患者为雌激素受体阳性。

在中位随访 12 个月时，年龄似乎与中位 rwPFS 无显著相关：75 岁以下患者为 10 个月，75 岁及以上患者为 9 个月（风险比 [HR] 1.37；P =.47）。65 岁以下患者的中位 rwPFS 为 10 个月，65 岁及以上患者为 8 个月（HR 1.41；P =.22）。

然而，在 65 岁以下患者中，中位 OS 为 12 个月，较 65 岁及以上患者的中位 OS 10 个月更有利（HR 2.06；P =.02）。与 65 岁以下患者相比，65 岁及以上患者的合并症和多重用药发生率更高（48.6% vs 18.9%；P =.001）。

BMI 为 25 kg/m2 及以上的患者其中位 rwPFS 为 11 个月，显著长于 BMI 低于 25 kg/m2 患者的中位 rwPFS 9 个月（HR, 0.58；P =.04）。但按 BMI 分层的中位 OS 无显著差异（分别为 12 个月 vs 11 个月；HR, 0.88；P =.7）。

研究还观察到较高的中位 BMI 与毒性发生存在相关性（P =.01）。其中，BMI 为 25 kg/m2 及以上患者的恶心似乎更为常见，相比之下 BMI 低于 25 kg/m2 的患者较少见（P =.019）。

总体而言，基线 DDIs 似乎与生存结局无显著相关。然而，存在任何风险 DDIs 的患者较无风险 DDIs 的患者更常出现恶心（P =.018）或乏力（asthenia）（P =.003）。在本研究人群中，26% 的患者报告进行了剂量降低，3% 的患者报告永久停用 T-DXd。

Enhertu 是一种经过特异性工程设计的、靶向 HER2 的 DXd 抗体药物偶联物 (ADC)，由 Daiichi Sankyo 发现，并由 AstraZeneca 与 Daiichi Sankyo 联合开发和商业化。2022 年全球诊断的乳腺癌病例超过 200 万例，死亡超过 665,000 例。在美国，每年诊断乳腺癌超过 300,000 例，死亡超过 42,000 例。