T-DXd Remodela o Sequenciamento de Tratamento no Câncer de Mama Metastático HER2-Positivo
Trastuzumabe deruxtecan está avançando para linhas de tratamento mais precoces no câncer de mama metastático HER2-positivo, demonstrando eficácia superior aos regimes padrão e levando à reconsideração de sequências de tratamento estabelecidas há muito tempo.
A consideração regulatória de 2025 do trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) mais pertuzumabe sinaliza uma potencial mudança em direção a regimes baseados em conjugados anticorpo-droga (ADC) mais cedo no curso do tratamento para câncer de mama metastático HER2-positivo e pode representar desafios para decisões de sequenciamento ideal de tratamento. O câncer de mama HER2-positivo representa aproximadamente 20% dos cânceres de mama e permanece como um subtipo biologicamente agressivo.
As diretrizes atuais da European Society for Medical Oncology (ESMO) continuam a recomendar taxano mais trastuzumabe-pertuzumabe como o regime padrão de primeira linha tanto para câncer de mama metastático HER2+ com receptor hormonal positivo (HR+) quanto negativo (HR–), seguido de manutenção com trastuzumabe-pertuzumabe. Esta recomendação é apoiada pelo estudo de fase 3 CLEOPATRA (NCT00567190), que demonstrou melhorias significativas na sobrevida livre de progressão (SLP; 18,5 vs 12,4 meses) e sobrevida global (SG; 57,1 vs 40,8 meses) em comparação com placebo mais trastuzumabe e docetaxel após quase 100 meses de seguimento. A taxa de sobrevida global em 8 anos foi de aproximadamente 37%.
O estudo PERUSE (NCT01572038) confirmou ainda que a eficácia e segurança de pertuzumabe mais trastuzumabe foram consistentes entre diferentes taxanos de base—docetaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel—com uma SLP mediana relatada de 20,7 meses e uma SG mediana de 65,3 meses. Para pacientes com câncer de mama HR-positivo elegíveis para terapia de indução sem quimioterapia, o estudo PERTAIN (NCT01491737) mostrou que a adição de pertuzumabe ao trastuzumabe e um inibidor de aromatase melhorou a SLP (mediana, 20,6 vs 15,8 meses), mas sem benefício significativo na SG.
T-DXd substituiu ado-trastuzumabe emtansina (T-DM1) como a terapia de segunda linha preferida com base nos resultados do estudo DESTINY-Breast03 (NCT03529110), que demonstrou SLP marcadamente superior (28,8 vs 6,8 meses) e SG (52,6 vs 42,7 meses). Doença pulmonar intersticial ocorreu com maior frequência com T-DXd (16,7% vs 3,4%). Dados de estudos comparativos diretos demonstraram eficácia superior do T-DXd em comparação com T-DM1, e com monitoramento apropriado e manejo proativo de toxicidade, esses riscos são controláveis e não devem impedir o uso em pacientes apropriados.
No DESTINY-Breast07, com uma mediana de seguimento de 31 a 33 meses, a monoterapia com T-DXd em primeira linha e T-DXd mais pertuzumabe alcançaram taxas de resposta objetiva de 77,3% e 84,0%, respectivamente, com taxas de SLP em 12 e 18 meses de 82,6% e 78,2% para monoterapia e 87,5% e 78,8% para a combinação. A segurança foi consistente com a experiência prévia. Esses achados informaram o estudo de fase 3 DESTINY-Breast09, onde T-DXd mais pertuzumabe melhorou significativamente a SLP sobre o taxano padrão mais trastuzumabe-pertuzumabe (THP; 40,7 vs 26,9 meses) em todos os subgrupos pré-especificados, produziu taxas de resposta completa mais altas (13,7%-16,5% vs 4,1%-10,7%), e alcançou uma duração mediana de resposta próxima a 3 anos, com tendências precoces de SG favorecendo a combinação com T-DXd e um perfil de segurança comparável aos perfis conhecidos de cada droga.
Quando os pacientes têm metástases cerebrais ativas mas não são candidatos para terapia local imediata, a combinação de tucatinibe com capecitabina e trastuzumabe pode ser prescrita. Regimes contendo tucatinibe, como a combinação HER2CLIMB, são particularmente atraentes para pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas devido à sua atividade no sistema nervoso central (SNC). T-DM1 ainda pode ser apropriado para pacientes com baixo status de performance ou comorbidades significativas.
Estratégias de manutenção também estão evoluindo. O estudo PATINA (NCT02947685) demonstrou que a adição de palbociclibe à terapia anti-HER2 mais terapia endócrina como manutenção para câncer de mama metastático HR+/HER2+ após quimioterapia de indução estendeu a SLP (44,3 vs 29,1 meses; razão de risco [HR], 0,74). Dados do HER2CLIMB-05 (NCT05132582) demonstraram que a adição de tucatinibe ao trastuzumabe-pertuzumabe melhorou a SLP (24,9 vs 16,3 meses; HR, 0,641), com toxicidade controlável. Estudos adicionais em andamento—incluindo heredERA, INAVO122 e DEMETHER—visam individualizar ainda mais a terapia de manutenção entre subgrupos biologicamente definidos.
À medida que os ADCs são cada vez mais utilizados mais cedo no curso do tratamento, há necessidade de estudos de sequenciamento cuidadosamente desenhados que considerem alvos sobrepostos, toxicidades compartilhadas, resistência cruzada e atrito no mundo real. Estratégias de sequenciamento serão cruciais para garantir que melhorias na eficácia de primeira linha levem a benefícios duradouros em todo o espectro de cuidados.