T-DXdがHER2陽性転移性乳癌における治療順序を再構築
トラスツズマブ デルクステカンはHER2陽性転移性乳癌においてより早期の治療ラインへと移行しつつあり、標準レジメンを上回る有効性を示し、長年確立されてきた治療順序の再考を促している。
2025年におけるtrastuzumab deruxtecan(T-DXd)とpertuzumabの併用の規制当局による検討は、HER2陽性転移性乳癌の治療経過においてより早期に抗体薬物複合体(ADC)主体のレジメンへ移行する可能性を示唆しており、最適な治療順序決定に課題をもたらす可能性がある。HER2陽性乳癌は乳癌全体の約20%を占め、生物学的に侵攻性の高いサブタイプである。
現行のEuropean Society for Medical Oncology(ESMO)ガイドラインでは、ホルモン受容体陽性(HR+)およびHR陰性(HR–)のHER2陽性転移性乳癌の両方に対して、タキサンとtrastuzumab-pertuzumabの併用を標準的な一次治療レジメンとして推奨し、その後trastuzumab-pertuzumab維持療法を行うことを継続している。この推奨は第3相CLEOPATRA試験(NCT00567190)によって支持されており、同試験では約100カ月の追跡調査後、プラセボとtrastuzumabおよびdocetaxelの併用と比較して、無増悪生存期間(PFS;18.5カ月対12.4カ月)および全生存期間(OS;57.1カ月対40.8カ月)の有意な改善が示された。8年全生存率は約37%であった。
PERUSE試験(NCT01572038)では、pertuzumabとtrastuzumabの有効性と安全性が、docetaxel、paclitaxel、nab-paclitaxelといったタキサンのバックボーン全体で一貫していることがさらに確認され、PFS中央値20.7カ月、OS中央値65.3カ月が報告された。化学療法を用いない導入療法の適応となるHR陽性乳癌患者に対しては、PERTAIN試験(NCT01491737)において、trastuzumabとアロマターゼ阻害薬へのpertuzumab追加がPFSを改善した(中央値20.6カ月対15.8カ月)が、OSにおいては有意な利益は認められなかった。
T-DXdは、DESTINY-Breast03試験(NCT03529110)の結果に基づき、ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)に代わって推奨される二次治療となった。同試験では著明に優れたPFS(28.8カ月対6.8カ月)およびOS(52.6カ月対42.7カ月)が示された。間質性肺疾患はT-DXdでより高頻度に発現した(16.7%対3.4%)。直接比較試験データはT-DM1と比較してT-DXdの優れた有効性を示しており、適切なモニタリングと積極的な毒性管理により、これらのリスクは管理可能であり、適切な患者における使用を妨げるべきではない。
DESTINY-Breast07試験では、追跡期間中央値31~33カ月時点で、一次治療としてのT-DXd単剤療法およびT-DXdとpertuzumabの併用は、それぞれ77.3%および84.0%の奏効率を達成し、12カ月および18カ月PFS率は単剤療法で82.6%および78.2%、併用療法で87.5%および78.8%であった。安全性は既知の知見と一致していた。これらの知見は第3相DESTINY-Breast09試験の根拠となり、同試験ではT-DXdとpertuzumabの併用が標準的なタキサンとtrastuzumab-pertuzumab(THP)と比較して、すべての事前規定されたサブグループにおいてPFSを有意に改善し(40.7カ月対26.9カ月)、より高い完全奏効率(13.7%~16.5%対4.1%~10.7%)を示し、奏効期間中央値は3年に近づき、早期のOS傾向はT-DXd併用群に有利であり、安全性プロファイルは各薬剤の既知のプロファイルと同等であった。
活動性脳転移を有するが直ちに局所療法の適応とならない患者に対しては、tucatinibとcapecitabineおよびtrastuzumabの併用を処方することができる。HER2CLIMB併用療法などのtucatinib含有レジメンは、中枢神経系(CNS)活性により、既知または疑われる脳転移を有する患者に特に魅力的である。T-DM1は全身状態不良または重大な併存疾患を有する患者に対して依然として適切である可能性がある。
維持療法戦略も進化している。PATINA試験(NCT02947685)では、導入化学療法後のHR+/HER2+転移性乳癌に対する維持療法として、抗HER2療法と内分泌療法へのpalbociclib追加がPFSを延長することが示された(44.3カ月対29.1カ月;ハザード比[HR]0.74)。HER2CLIMB-05試験(NCT05132582)のデータでは、trastuzumab-pertuzumabへのtucatinib追加がPFSを改善し(24.9カ月対16.3カ月;HR 0.641)、毒性は管理可能であった。heredERA、INAVO122、DEMETHERを含む進行中の追加試験は、生物学的に定義されたサブグループ全体で維持療法をさらに個別化することを目指している。
ADCが治療経過のより早期に使用されるようになるにつれ、標的の重複、共通する毒性、交差耐性、実臨床における脱落を考慮した慎重に設計された治療順序試験の必要性がある。一次治療における有効性の改善がケアの全スペクトラムにわたって持続的な利益につながることを確実にするために、治療順序戦略が極めて重要となる。