Le T-DXd redéfinit la séquence thérapeutique dans le cancer du sein métastatique HER2-positif
Le trastuzumab deruxtecan s'impose dans les lignes de traitement précoces du cancer du sein métastatique HER2-positif, démontrant une efficacité supérieure aux schémas standards et conduisant à reconsidérer les séquences thérapeutiques établies de longue date.
L'examen réglementaire en 2025 du trastuzumab deruxtecan (T-DXd) associé au pertuzumab signale un changement potentiel vers des schémas basés sur les conjugués anticorps-médicament (ADC) plus tôt dans le parcours thérapeutique du cancer du sein métastatique HER2-positif et pourrait poser des défis pour les décisions de séquençage thérapeutique optimal. Le cancer du sein HER2-positif représente environ 20 % des cancers du sein et demeure un sous-type biologiquement agressif.
Les recommandations actuelles de l'European Society for Medical Oncology (ESMO) continuent de préconiser l'association taxane plus trastuzumab-pertuzumab comme schéma de première ligne standard pour le cancer du sein métastatique HER2+ avec récepteurs hormonaux positifs (HR+) et négatifs (HR–), suivi d'un traitement d'entretien par trastuzumab-pertuzumab. Cette recommandation s'appuie sur l'essai de phase 3 CLEOPATRA (NCT00567190), qui a démontré des améliorations significatives de la survie sans progression (SSP ; 18,5 vs 12,4 mois) et de la survie globale (SG ; 57,1 vs 40,8 mois) par rapport au placebo associé au trastuzumab et au docétaxel après près de 100 mois de suivi. Le taux de survie globale à 8 ans était d'environ 37 %.
L'étude PERUSE (NCT01572038) a confirmé que l'efficacité et la sécurité du pertuzumab associé au trastuzumab étaient cohérentes avec différentes taxanes de base—docétaxel, paclitaxel ou nab-paclitaxel—avec une SSP médiane rapportée de 20,7 mois et une SG médiane de 65,3 mois. Pour les patients atteints d'un cancer du sein HR-positif éligibles à un traitement d'induction sans chimiothérapie, l'essai PERTAIN (NCT01491737) a montré que l'ajout de pertuzumab au trastuzumab et à un inhibiteur de l'aromatase améliorait la SSP (médiane, 20,6 vs 15,8 mois), mais sans bénéfice significatif sur la SG.
Le T-DXd a remplacé l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) comme traitement de deuxième ligne privilégié sur la base des résultats de l'essai DESTINY-Breast03 (NCT03529110), qui a démontré une SSP (28,8 vs 6,8 mois) et une SG (52,6 vs 42,7 mois) nettement supérieures. La pneumopathie interstitielle est survenue plus fréquemment avec le T-DXd (16,7 % vs 3,4 %). Les données d'essais comparatifs directs ont démontré l'efficacité supérieure du T-DXd par rapport au T-DM1, et avec une surveillance appropriée et une gestion proactive de la toxicité, ces risques sont gérables et ne devraient pas empêcher l'utilisation chez les patients appropriés.
Dans DESTINY-Breast07, avec un suivi médian de 31 à 33 mois, le T-DXd en monothérapie de première ligne et le T-DXd associé au pertuzumab ont atteint des taux de réponse objective de 77,3 % et 84,0 %, respectivement, avec des taux de SSP à 12 et 18 mois de 82,6 % et 78,2 % pour la monothérapie et de 87,5 % et 78,8 % pour l'association. Le profil de sécurité était cohérent avec l'expérience antérieure. Ces résultats ont orienté l'essai de phase 3 DESTINY-Breast09, où le T-DXd associé au pertuzumab a significativement amélioré la SSP par rapport au schéma standard taxane plus trastuzumab-pertuzumab (THP ; 40,7 vs 26,9 mois) dans tous les sous-groupes préspécifiés, a produit des taux de réponse complète plus élevés (13,7 %-16,5 % vs 4,1 %-10,7 %) et a atteint une durée médiane de réponse approchant 3 ans, avec des tendances précoces de SG favorisant l'association au T-DXd et un profil de sécurité comparable aux profils connus de chaque médicament.
Lorsque les patients présentent des métastases cérébrales actives mais ne sont pas candidats à un traitement local immédiat, l'association de tucatinib avec capécitabine et trastuzumab peut être prescrite. Les schémas contenant du tucatinib, tels que l'association HER2CLIMB, sont particulièrement intéressants pour les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées en raison de leur activité sur le système nerveux central (SNC). Le T-DM1 peut encore être approprié pour les patients ayant un mauvais état général ou des comorbidités importantes.
Les stratégies d'entretien évoluent également. L'essai PATINA (NCT02947685) a démontré que l'ajout de palbociclib au traitement anti-HER2 associé à l'hormonothérapie en entretien pour le cancer du sein métastatique HR+/HER2+ après chimiothérapie d'induction prolongeait la SSP (44,3 vs 29,1 mois ; hazard ratio [HR], 0,74). Les données de HER2CLIMB-05 (NCT05132582) ont démontré que l'ajout de tucatinib au trastuzumab-pertuzumab améliorait la SSP (24,9 vs 16,3 mois ; HR, 0,641), avec une toxicité gérable. D'autres études en cours—notamment heredERA, INAVO122 et DEMETHER—visent à individualiser davantage le traitement d'entretien selon des sous-groupes biologiquement définis.
Alors que les ADC sont de plus en plus utilisés tôt dans le parcours thérapeutique, il existe un besoin d'essais de séquençage soigneusement conçus qui tiennent compte des cibles qui se chevauchent, des toxicités partagées, de la résistance croisée et de l'attrition en conditions réelles. Les stratégies de séquençage seront cruciales pour garantir que les améliorations de l'efficacité en première ligne conduisent à des bénéfices durables sur l'ensemble du spectre des soins.