T-DXd redefine la secuencia de tratamiento en el cáncer de mama metastásico HER2-positivo
Trastuzumab deruxtecan se está incorporando en líneas de tratamiento más tempranas para el cáncer de mama metastásico HER2-positivo, demostrando una eficacia superior frente a los regímenes estándar y motivando la reconsideración de secuencias terapéuticas establecidas desde hace tiempo.
La consideración regulatoria en 2025 de trastuzumab deruxtecan (T-DXd) más pertuzumab señala un posible cambio hacia regímenes basados en conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) en fases más tempranas del curso del tratamiento para el cáncer de mama metastásico HER2-positivo y puede plantear desafíos para las decisiones óptimas de secuenciación del tratamiento. El cáncer de mama HER2-positivo representa aproximadamente el 20% de los cánceres de mama y sigue siendo un subtipo biológicamente agresivo.
Las guías actuales de la European Society for Medical Oncology (ESMO) continúan recomendando taxano más trastuzumab-pertuzumab como el régimen estándar de primera línea tanto para el cáncer de mama metastásico HER2+ con receptores hormonales positivos (HR+) como negativos (HR–), seguido de mantenimiento con trastuzumab-pertuzumab. Esta recomendación está respaldada por el ensayo de fase 3 CLEOPATRA (NCT00567190), que demostró mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP; 18,5 vs 12,4 meses) y la supervivencia global (SG; 57,1 vs 40,8 meses) en comparación con placebo más trastuzumab y docetaxel tras casi 100 meses de seguimiento. La tasa de supervivencia global a 8 años fue de aproximadamente el 37%.
El estudio PERUSE (NCT01572038) confirmó además que la eficacia y seguridad de pertuzumab más trastuzumab fueron consistentes entre diferentes taxanos de base—docetaxel, paclitaxel o nab-paclitaxel—con una SLP mediana reportada de 20,7 meses y una SG mediana de 65,3 meses. Para pacientes con cáncer de mama HR-positivo elegibles para terapia de inducción sin quimioterapia, el ensayo PERTAIN (NCT01491737) mostró que añadir pertuzumab a trastuzumab y un inhibidor de aromatasa mejoró la SLP (mediana, 20,6 vs 15,8 meses), pero sin un beneficio significativo en la SG.
T-DXd ha reemplazado a ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) como la terapia preferida de segunda línea basándose en los resultados del ensayo DESTINY-Breast03 (NCT03529110), que demostró una SLP (28,8 vs 6,8 meses) y SG (52,6 vs 42,7 meses) marcadamente superiores. La enfermedad pulmonar intersticial ocurrió con mayor frecuencia con T-DXd (16,7% vs 3,4%). Los datos de ensayos comparativos directos demostraron una eficacia superior de T-DXd frente a T-DM1, y con un monitoreo apropiado y manejo proactivo de la toxicidad, estos riesgos son manejables y no deberían impedir su uso en pacientes apropiados.
En DESTINY-Breast07, con una mediana de seguimiento de 31 a 33 meses, la monoterapia con T-DXd en primera línea y T-DXd más pertuzumab alcanzaron tasas de respuesta objetiva del 77,3% y 84,0%, respectivamente, con tasas de SLP a 12 y 18 meses del 82,6% y 78,2% para monoterapia y del 87,5% y 78,8% para la combinación. La seguridad fue consistente con la experiencia previa. Estos hallazgos informaron el ensayo de fase 3 DESTINY-Breast09, donde T-DXd más pertuzumab mejoró significativamente la SLP sobre el régimen estándar de taxano más trastuzumab-pertuzumab (THP; 40,7 vs 26,9 meses) en todos los subgrupos preespecificados, produjo tasas de respuesta completa más altas (13,7%-16,5% vs 4,1%-10,7%), y alcanzó una duración mediana de respuesta cercana a 3 años, con tendencias tempranas de SG favoreciendo la combinación con T-DXd y un perfil de seguridad comparable con los perfiles conocidos de cada fármaco.
Cuando los pacientes tienen metástasis cerebrales activas pero no son candidatos para terapia local inmediata, se puede prescribir la combinación de tucatinib con capecitabina y trastuzumab. Los regímenes con tucatinib, como la combinación HER2CLIMB, son particularmente atractivos para pacientes con metástasis cerebrales conocidas o sospechadas debido a su actividad en el sistema nervioso central (SNC). T-DM1 puede seguir siendo apropiado para pacientes con mal estado funcional o comorbilidades significativas.
Las estrategias de mantenimiento también están evolucionando. El ensayo PATINA (NCT02947685) demostró que la adición de palbociclib a la terapia anti-HER2 más terapia endocrina como mantenimiento para el cáncer de mama metastásico HR+/HER2+ después de quimioterapia de inducción prolongó la SLP (44,3 vs 29,1 meses; hazard ratio [HR], 0,74). Los datos de HER2CLIMB-05 (NCT05132582) demostraron que añadir tucatinib a trastuzumab-pertuzumab mejoró la SLP (24,9 vs 16,3 meses; HR, 0,641), con toxicidad manejable. Estudios adicionales en curso—incluyendo heredERA, INAVO122 y DEMETHER—tienen como objetivo individualizar aún más la terapia de mantenimiento en subgrupos definidos biológicamente.
A medida que los ADC se utilizan cada vez más temprano en el curso del tratamiento, existe la necesidad de ensayos de secuenciación cuidadosamente diseñados que tengan en cuenta objetivos superpuestos, toxicidades compartidas, resistencia cruzada y desgaste en el mundo real. Las estrategias de secuenciación serán cruciales para garantizar que las mejoras en la eficacia de primera línea conduzcan a beneficios duraderos en todo el espectro de la atención.