WHO、CARB-X与FDA就抗生素耐药危机采取行动

世界卫生组织发布了三类细菌感染所急需新型抗生素的研发蓝图，以指导相关开发工作。三份新的目标产品特征（target product profiles）分别聚焦于三类感染：由耐碳青霉烯（carbapenem-resistant）的Enterobacterales、Acinetobacter baumannii和Pseudomonas aeruginosa引起的严重多重耐药革兰阴性菌感染；发生于免疫抑制与危重患者的严重抗生素耐药革兰阳性菌感染，重点关注Enterococcus faecium；以及社区获得性与医疗相关性细菌性脑膜炎。

目标产品特征的目的在于通过概述新型抗生素应具备的理想特性，帮助加速药物研发进程——并为研究人员、资助方与开发者确立优先事项。该文件描述预期用途、目标人群、作用机制与给药途径，并为质量、安全性、有效性、药代动力学、可及性与可负担性设定明确目标。其意在促进能够满足抗微生物耐药性所带来最大且最紧迫公共卫生需求的新型抗生素，以最快速度完成开发。

目前，这三类目标感染均主要依赖抗生素治疗，但随着耐药性上升，这些药物的疗效正在下降；与此同时，抗生素研发管线中可提供新治疗选择的候选药物寥寥无几。三份新的目标产品特征旨在使抗菌产品开发与WHO的细菌优先病原体清单保持一致，优先聚焦导致高发病率与高死亡率的感染，并为抗生素开发提供激励、降低风险。

WHO负责抗微生物耐药性的负责人表示，近年来科学界已开发并批准了一些新型抗生素，但遗憾的是，这仍不足以跟上不断演变的耐药细菌，尤其是那些最令人担忧的病原体。

CARB-X宣布将向Harvard University的一个研究团队授予120万美元，用于开发针对多重耐药细菌的改良抗生素。该资助将支持一类新型抗生素的临床前开发，这类药物靶向多重耐药革兰阴性菌病原体的脂蛋白转运系统——例如引起尿路感染、血流感染和肺炎的Escherichia coli与Klebsiella pneumoniae。脂蛋白在革兰阴性菌的致病性与耐药性中发挥关键作用。

耐药的E. coli与K. pneumoniae在全球范围内导致大量危及生命的感染，但新型革兰阴性菌抗生素的研发管线仍然“薄得危险”。该资助支持一种高度差异化的策略：若研发成功，将以窄谱机制靶向这些优先病原体，旨在克服耐药性而不促进更广泛的交叉耐药。

这是该团队第二次获得CARB-X资助。2024年，该团队获得120万美元，用于开发合成增强的口服抗生素，以应对耐药的下呼吸道感染以及皮肤和其他软组织感染。自2016年成立以来，CARB-X已资助123个早期项目，旨在治疗、预防并诊断抗生素耐药感染。其中14个项目处于后期临床开发阶段，另有3个项目已进入市场。

美国Food and Drug Administration发布了针对兽药生产商的新指南，要求界定在畜禽中使用“具有医学重要性”的抗生素应持续多长时间。该文件由FDA的Center for Veterinary Medicine于2月12日发布，向动物药品申办方提出建议：如何为目前尚无明确时限的适应证，在用于食用动物的具有医学重要性的抗生素上增加用药时限。美国农场用于牛、猪与家禽的所有具有医学重要性的抗生素中，近30%至少存在一个适应证未定义使用持续时间，这意味着农户可以在动物饲料中长时间使用这些抗生素。

《Guidance for Industry #273》指出，应修订这些产品的标签，在何时开始与结束投喂抗微生物药物方面纳入适当标准。修订内容应包括：兽医在治疗动物时应考虑的大致用药时长范围，以及不得超过的最长用药时限。该指南虽不具约束力，但也建议申办方避免使用诸如“投喂至达到上市体重（feed until market weight）”之类的说明来界定用药时长。

FDA将该文件定位为其持续推动在食用动物中审慎使用具有医学重要性抗生素的一部分；此类抗生素也用于治疗人类感染。全球范围内，所有具有医学重要性的抗生素中，超过三分之二被售用于治疗、控制与预防牲畜及家禽的细菌感染。

尽管抗生素对于治疗农场动物的细菌感染是必要的，但抗生素管理（antibiotic stewardship）倡导者长期警告称，在食用动物生产中过度使用与不当使用抗生素，会通过促进抗微生物耐药性的出现与传播而同时威胁动物与人类健康，从而降低抗生素的有效性。据估计，抗微生物耐药性每年导致超过120万人死亡。

此前，FDA发布的指南将农场中具有医学重要性的抗生素使用限定为疾病治疗、控制与预防，并要求所有抗生素使用必须处方并接受兽医监督。在这些变化于2017年实施之前，美国农户可将具有医学重要性的抗生素用于促生长，并可在柜台直接购买。2018年，Center for Veterinary Medicine在其支持兽医环境下抗微生物管理的五年行动计划中呼吁：所有用于食用动物饲料与饮水的抗生素都应具有“适当且有针对性的用药时长”。

批评者认为，该指南未达到充分应对抗微生物耐药性上升与传播所需的力度。问题在于，指南指示药企仅根据动物的健康需求来设定抗生素使用时长，而未将降低抗微生物耐药性风险或对人类健康的潜在影响纳入兽医决策的考量。批评者指出，该指南不太可能对抗生素使用量产生显著影响，因此也极不可能对耐药性产生影响。

在该指南仍为草案时，一个由多个团体组成的联盟向FDA提交了意见。在其诉求中包括：FDA为所有覆盖的抗生素设定默认最长用药时限为21天，并要求药企在寻求更长最长期限时提供微生物安全性与有效性数据。他们还敦促FDA要求申办方除21天最长用药时限外，还需在药品标签上为每个适应证提供明确且有时间界限的用药持续时间。