WHO, CARB-X e FDA agem diante da crise de resistência aos antibióticos

A Organização Mundial da Saúde publicou roteiros para orientar o desenvolvimento de novos antibióticos urgentemente necessários para três tipos de infecções bacterianas. Os três novos perfis-alvo de produto (target product profiles) concentram-se em infecções graves por gram-negativos multirresistentes causadas por Enterobacterales resistentes a carbapenêmicos, Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa; infecções graves por gram-positivos resistentes a antibióticos em pacientes imunossuprimidos e criticamente enfermos, com foco em Enterococcus faecium; e meningite bacteriana adquirida na comunidade e associada à assistência à saúde.

O objetivo dos perfis-alvo de produto é ajudar a acelerar o processo de desenvolvimento de medicamentos — e estabelecer prioridades para pesquisadores, financiadores e desenvolvedores — ao delinear as características desejadas para novos antibióticos. Eles descrevem o uso pretendido, as populações-alvo, o mecanismo de ação e a via de administração, e definem metas claras de qualidade, segurança, eficácia, farmacocinética, acesso e acessibilidade. Destinam-se a facilitar, da forma mais rápida possível, o desenvolvimento de antibióticos inovadores que atendam às maiores e mais urgentes necessidades de saúde pública impostas pela resistência antimicrobiana.

Atualmente, os três tipos de infecção priorizados são tratados com antibióticos que vêm se tornando menos eficazes à medida que a resistência aos fármacos aumenta, e há poucos candidatos no pipeline de antibióticos para oferecer novas opções terapêuticas. O objetivo dos três novos perfis-alvo de produto é alinhar o desenvolvimento de produtos antibacterianos à lista de patógenos bacterianos prioritários da WHO, priorizar infecções que levam a alta morbidade e mortalidade e criar incentivos e reduzir riscos no desenvolvimento de antibióticos.

A comunidade científica desenvolveu e aprovou novos antibióticos nos últimos anos, mas isso infelizmente não é suficiente para acompanhar a evolução das bactérias resistentes a fármacos, especialmente contra aquelas de maior preocupação, segundo o diretor de resistência antimicrobiana da WHO.

A CARB-X anunciou que concederá US$ 1,2 milhão a uma equipe de pesquisa da Harvard University para desenvolver antibióticos aprimorados para bactérias multirresistentes. O financiamento apoiará o desenvolvimento pré-clínico de uma nova classe de antibióticos que tem como alvo o sistema de transporte de lipoproteínas em patógenos bacterianos gram-negativos multirresistentes — como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae — que causam infecções do trato urinário, infecções da corrente sanguínea e pneumonia. As lipoproteínas desempenham um papel crítico na patogenicidade e na resistência a fármacos de bactérias gram-negativas.

E. coli e K. pneumoniae resistentes a fármacos causam um número significativo de infecções com risco de vida em todo o mundo, mas o pipeline de novos antibióticos para gram-negativos permanece perigosamente limitado. O financiamento apoia uma abordagem altamente diferenciada que, se bem-sucedida, mira esses patógenos prioritários com um mecanismo de espectro estreito, projetado para superar a resistência sem contribuir para uma resistência cruzada mais ampla.

Este é o segundo financiamento que o grupo recebe da CARB-X. Em 2024, a equipe recebeu US$ 1,2 milhão para desenvolver antibióticos orais sinteticamente aprimorados para infecções do trato respiratório inferior resistentes a fármacos e para infecções de pele e outras de tecidos moles. Desde sua fundação, em 2016, a CARB-X financiou 123 projetos em fase inicial destinados a tratar, prevenir e diagnosticar infecções resistentes a antibióticos. Quatorze desses projetos estão em desenvolvimento clínico em fase avançada, e três chegaram ao mercado.

A Food and Drug Administration divulgou novas orientações para fabricantes de medicamentos veterinários definirem por quanto tempo antibióticos de importância médica devem ser usados em animais de produção. O documento, publicado em 12 de fevereiro pelo Center for Veterinary Medicine da FDA, traz recomendações a patrocinadores de medicamentos veterinários sobre como adicionar limites de duração para antibióticos de importância médica usados em animais destinados à produção de alimentos, para indicações que atualmente não têm limites definidos. Quase 30% de todos os antibióticos de importância médica usados em vacas, porcos e aves em fazendas dos EUA têm pelo menos uma indicação sem duração de uso definida, o que significa que produtores podem utilizar esses antibióticos na ração animal por períodos prolongados.

A Guidance for Industry #273 afirma que a rotulagem desses produtos deve ser revisada para incluir critérios apropriados sobre quando iniciar e quando encerrar o fornecimento do fármaco antimicrobiano. As revisões devem incluir um intervalo aproximado de duração que veterinários devem considerar ao tratar um animal, bem como um limite máximo de duração que não deve ser excedido. A orientação, que não é vinculante, também sugere que os patrocinadores evitem instruções como "alimentar até o peso de mercado" para definir a duração de uso.

A FDA enquadra o documento como parte de seus esforços contínuos para promover o uso criterioso de antibióticos de importância médica, que também são usados para tratar infecções humanas, em animais destinados à produção de alimentos. Mais de dois terços de todos os antibióticos de importância médica vendidos globalmente destinam-se a tratar, controlar e prevenir infecções bacterianas em gado e aves.

Embora antibióticos sejam necessários para tratar animais de fazenda com infecções bacterianas, defensores da administração responsável de antibióticos (antibiotic stewardship) há muito alertam que o uso excessivo e inadequado de antibióticos na produção de animais para alimentação ameaça a saúde animal e humana ao promover o surgimento e a disseminação da resistência antimicrobiana, o que reduz a eficácia dos antibióticos. Estima-se que a resistência antimicrobiana cause mais de 1,2 milhão de mortes por ano.

Orientações anteriores emitidas pela FDA limitaram o uso, em fazendas, de antibióticos de importância médica ao tratamento, controle e prevenção de doenças e exigiram prescrição e supervisão veterinária para todo uso de antibióticos. Antes dessas mudanças, implementadas em 2017, produtores rurais nos EUA podiam usar antibióticos de importância médica para promoção de crescimento e podiam comprá-los sem receita. Em 2018, o Center for Veterinary Medicine pediu que todos os antibióticos usados na ração e na água de animais destinados à produção de alimentos tivessem “uma duração de uso adequadamente direcionada” em seu plano de ação de cinco anos para apoiar a administração responsável de antimicrobianos em ambientes veterinários.

Críticos afirmam que a orientação fica aquém do necessário para enfrentar adequadamente o aumento e a disseminação da resistência antimicrobiana. O problema é que a orientação orienta fabricantes de medicamentos a estabelecer durações de uso de antibióticos com base apenas nas necessidades de saúde do animal e não inclui a mitigação da resistência antimicrobiana, ou o possível impacto na saúde humana, como considerações para a tomada de decisão veterinária. Segundo os críticos, a orientação dificilmente terá grande impacto sobre a quantidade de antibióticos utilizada e, portanto, é muito improvável que tenha qualquer impacto sobre a resistência.

Uma coalizão de grupos enviou comentários à FDA quando a orientação estava em versão preliminar. Entre seus pedidos, estava que a FDA estabelecesse uma duração máxima padrão de 21 dias para todos os antibióticos abrangidos e exigisse que fabricantes apresentassem dados de segurança e eficácia microbiológica caso buscassem durações máximas maiores. Também instaram a FDA a solicitar que os patrocinadores fornecessem uma duração de uso definida, com prazo determinado, para cada indicação no rótulo de um medicamento, além do limite máximo de 21 dias.