WHO, CARB-X und FDA reagieren auf die Krise der Antibiotikaresistenz

Die World Health Organization veröffentlichte Leitpläne, um die Entwicklung dringend benötigter neuer Antibiotika für drei Arten bakterieller Infektionen zu steuern. Die drei neuen Zielproduktprofile (target product profiles) konzentrieren sich auf schwere, multiresistente gramnegative Infektionen, verursacht durch carbapenemresistente Enterobacterales, Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa; schwere antibiotikaresistente grampositive Infektionen bei immunsupprimierten und kritisch kranken Patientinnen und Patienten mit Schwerpunkt auf Enterococcus faecium; sowie ambulant erworbene und mit der Gesundheitsversorgung assoziierte bakterielle Meningitis.

Zielproduktprofile sollen den Arzneimittelentwicklungsprozess beschleunigen – und Prioritäten für Forschende, Förderer und Entwickler festlegen –, indem sie die gewünschten Eigenschaften neuer Antibiotika umreißen. Sie beschreiben den vorgesehenen Einsatz, Zielpopulationen, Wirkmechanismus und Applikationsweg und definieren klare Zielvorgaben für Qualität, Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Zugang und Bezahlbarkeit. Ziel ist es, die schnellstmögliche Entwicklung neuartiger Antibiotika zu erleichtern, die den größten und dringendsten öffentlichen Gesundheitsbedarf adressieren, den die antimikrobielle Resistenz (antimicrobial resistance) verursacht.

Alle drei anvisierten Infektionstypen werden derzeit mit Antibiotika behandelt, deren Wirksamkeit mit zunehmender Resistenz nachlässt; zugleich gibt es in der Antibiotika-Pipeline nur wenige Kandidaten, die neue Therapieoptionen bieten könnten. Die drei neuen Zielproduktprofile sollen die Entwicklung antibakterieller Produkte mit der WHO-Liste priorisierter bakterieller Erreger (bacterial priority pathogens list) in Einklang bringen, Infektionen mit hoher Morbidität und Mortalität priorisieren sowie die Antibiotikaentwicklung anreizen und Risiken reduzieren.

Die wissenschaftliche Gemeinschaft habe in den vergangenen Jahren neue Antibiotika entwickelt und zugelassen, doch reiche dies laut der Direktorin bzw. dem Direktor für antimikrobielle Resistenz bei der WHO bedauerlicherweise nicht aus, um mit der Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien Schritt zu halten – insbesondere bei den Erregern, die am meisten Anlass zur Sorge geben.

CARB-X gab bekannt, einem Forschungsteam der Harvard University 1,2 Millionen US-Dollar zur Entwicklung verbesserter Antibiotika gegen multiresistente Bakterien zu vergeben. Mit der Förderung soll die präklinische Entwicklung einer neuen Antibiotikaklasse finanziert werden, die auf das Lipoprotein-Transportsystem multiresistenter gramnegativer bakterieller Pathogene – wie Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae – abzielt, die Harnwegsinfektionen, Blutstrominfektionen und Pneumonien verursachen. Lipoproteine spielen eine entscheidende Rolle für die Pathogenität und Arzneimittelresistenz gramnegativer Bakterien.

Arzneimittelresistente E. coli und K. pneumoniae verursachen weltweit eine erhebliche Zahl lebensbedrohlicher Infektionen, dennoch bleibt die Pipeline für neuartige gramnegative Antibiotika gefährlich dünn. Die Förderung unterstützt einen stark differenzierten Ansatz, der – falls erfolgreich – diese prioritären Erreger mit einem schmalspektrigen Mechanismus adressiert, der darauf ausgelegt ist, Resistenz zu überwinden, ohne zu einer breiteren Kreuzresistenz beizutragen.

Es ist die zweite Förderung, die die Gruppe von CARB-X erhält. 2024 erhielt das Team 1,2 Millionen US-Dollar, um synthetisch verbesserte orale Antibiotika gegen arzneimittelresistente Infektionen der unteren Atemwege sowie Haut- und andere Weichteilinfektionen zu entwickeln. Seit der Gründung im Jahr 2016 hat CARB-X 123 Frühphasenprojekte finanziert, die der Behandlung, Prävention und Diagnose antibiotikaresistenter Infektionen dienen. Vierzehn dieser Projekte befinden sich in der klinischen Spätphase, und drei haben den Markt erreicht.

Die Food and Drug Administration hat eine neue Leitlinie für Hersteller von Tierarzneimitteln veröffentlicht, die festlegen soll, wie lange medizinisch wichtige Antibiotika (medically important antibiotics) bei Nutztieren eingesetzt werden sollten. Das Dokument, das am 12. Februar vom Center for Veterinary Medicine der FDA veröffentlicht wurde, enthält Empfehlungen für Sponsoren von Tierarzneimitteln, wie sie bei medizinisch wichtigen Antibiotika, die bei lebensmittelliefernden Tieren für Indikationen eingesetzt werden, für die derzeit keine festen Grenzen bestehen, Anwendungsdauern (duration limits) ergänzen können. Bei nahezu 30% aller medizinisch wichtigen Antibiotika, die in US-Betrieben bei Rindern, Schweinen und Geflügel eingesetzt werden, gibt es mindestens eine Indikation ohne definierte Anwendungsdauer – was bedeutet, dass Landwirte diese Antibiotika über längere Zeiträume dem Futter beimischen können.

In Guidance for Industry #273 heißt es, die Kennzeichnung dieser Produkte solle so überarbeitet werden, dass geeignete Kriterien dafür enthalten sind, wann die Verfütterung des antimikrobiellen Arzneimittels begonnen und beendet werden soll. Die Überarbeitung solle eine ungefähre Dauer-Spanne enthalten, die Tierärztinnen und Tierärzte bei der Behandlung eines Tieres berücksichtigen sollten, sowie eine maximale Anwendungsdauer, die nicht überschritten werden darf. Die Leitlinie, die rechtlich nicht bindend ist, schlägt zudem vor, dass Sponsoren Formulierungen wie „füttern bis zum Schlachtgewicht“ zur Definition der Anwendungsdauer vermeiden.

Die FDA ordnet das Dokument als Teil ihrer laufenden Bemühungen ein, den sachgerechten Einsatz medizinisch wichtiger Antibiotika, die auch zur Behandlung menschlicher Infektionen verwendet werden, bei lebensmittelliefernden Tieren zu fördern. Weltweit werden mehr als zwei Drittel aller medizinisch wichtigen Antibiotika verkauft, um bakterielle Infektionen bei Nutztieren und Geflügel zu behandeln, zu kontrollieren und zu verhindern.

Obwohl Antibiotika zur Behandlung von Nutztieren mit bakteriellen Infektionen notwendig sind, warnen Befürworter eines verantwortungsvollen Antibiotikaeinsatzes (antibiotic stewardship) seit Langem, dass Über- und Fehlgebrauch von Antibiotika in der Lebensmittel tierproduktion sowohl die Tier- als auch die menschliche Gesundheit gefährden, indem sie das Entstehen und die Ausbreitung antimikrobieller Resistenzen fördern, was die Wirksamkeit von Antibiotika verringert. Antimikrobielle Resistenz wird auf mehr als 1,2 Millionen Todesfälle pro Jahr geschätzt.

Frühere Leitlinien der FDA begrenzten den Einsatz medizinisch wichtiger Antibiotika in landwirtschaftlichen Betrieben auf Behandlung, Kontrolle und Prävention von Krankheiten und verlangten für jede Antibiotikaanwendung eine Verschreibung sowie tierärztliche Aufsicht. Vor diesen Änderungen, die 2017 umgesetzt wurden, konnten US-Landwirte medizinisch wichtige Antibiotika zur Wachstumsförderung einsetzen und sie rezeptfrei kaufen. 2018 forderte das Center for Veterinary Medicine in seinem Fünfjahres-Aktionsplan zur Unterstützung des Antibiotic Stewardship in der Veterinärmedizin, dass alle Antibiotika, die bei lebensmittelliefernden Tieren über Futter und Trinkwasser verabreicht werden, eine „angemessen zielgerichtete Anwendungsdauer“ haben sollten.

Kritikerinnen und Kritiker sagen, die Leitlinie bleibe hinter dem zurück, was nötig sei, um den Anstieg und die Ausbreitung antimikrobieller Resistenzen angemessen zu adressieren. Das Problem sei, dass die Leitlinie die Arzneimittelhersteller anweise, die Antibiotikadauer ausschließlich anhand der gesundheitlichen Bedürfnisse des Tieres festzulegen, und die Eindämmung antimikrobieller Resistenzen oder potenzielle Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit nicht als Gesichtspunkte für tierärztliche Entscheidungen einbeziehe. Die Leitlinie werde wahrscheinlich nur sehr geringe Auswirkungen darauf haben, wie viele Antibiotika eingesetzt werden, und daher nach Ansicht der Kritiker sehr wahrscheinlich auch keinen Einfluss auf die Resistenzentwicklung haben.

Eine Koalition von Gruppen reichte bei der FDA Stellungnahmen ein, als die Leitlinie noch als Entwurf vorlag. Zu ihren Forderungen gehörte, dass die FDA eine standardmäßige maximale Anwendungsdauer von 21 Tagen für alle erfassten Antibiotika festlegt und Arzneimittelhersteller verpflichtet, mikrobielle Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vorzulegen, wenn sie längere maximale Dauern anstreben. Außerdem drängten sie die FDA, Sponsoren aufzufordern, für jede Indikation auf dem Etikett eines Arzneimittels zusätzlich zur 21-Tage-Maximaldauer eine eindeutige, zeitlich gebundene Anwendungsdauer anzugeben.