WHO、CARB-X、FDAが抗菌薬耐性危機に対応

Title: WHO、CARB-X、FDAが抗菌薬耐性危機に対応

Label: 世界的な抗菌薬耐性対策イニシアチブ

Summary: WHOは薬剤耐性菌感染症を標的とする緊急に必要な抗菌薬の設計図を公表し、CARB-Xは新規抗菌薬研究に120万ドルを拠出、FDAは家畜における抗菌薬の使用期間上限に関するガイダンスを示した。

Highlights:

• WHOは、重篤な多剤耐性グラム陰性菌感染症、抗菌薬耐性グラム陽性菌感染症、細菌性髄膜炎を標的とする新規抗菌薬のターゲット・プロダクト・プロファイル（target product profiles）を公表した
• CARB-Xは、薬剤耐性E. coliおよびK. pneumoniaeにおけるリポタンパク質輸送系を標的とする新規クラスの抗菌薬を開発するため、Harvard Universityに120万ドルを授与した
• FDAは、家畜における医学的に重要な抗菌薬（medically important antibiotics）に使用期間の上限設定を求めるガイダンスを発出し、現在上限が設定されていない米国農場で使用される抗菌薬の約30%に影響する
• 2016年以降、CARB-Xは初期段階の抗菌薬プロジェクト123件に資金提供し、そのうち14件が後期臨床開発段階にあり、3件が市場に到達した
• 抗菌薬耐性（antimicrobial resistance）は年間120万人超の死亡原因と推定され、世界で販売される医学的に重要な抗菌薬の3分の2超が家畜用として販売されている

Content: WHOは、3種類の細菌感染症に対して緊急に必要とされる新規抗菌薬の開発を導く設計図を公表した。新たに示された3つのターゲット・プロダクト・プロファイル（target product profiles）は、カルバペネム耐性Enterobacterales、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosaによる重篤な多剤耐性グラム陰性菌感染症、免疫抑制状態および重篤患者における重篤な抗菌薬耐性グラム陽性菌感染症（Enterococcus faeciumに焦点）、ならびに市中感染および医療関連の細菌性髄膜炎に焦点を当てている。

ターゲット・プロダクト・プロファイルの目的は、新規抗菌薬に求められる特性を示すことで、研究者、資金提供者、開発者の優先順位を設定しつつ医薬品開発プロセスの加速を支援することにある。これらは、意図される使用目的、標的集団、作用機序、投与経路を記載し、品質、安全性、有効性、薬物動態、アクセス、手頃な価格について明確な目標を定義する。抗菌薬耐性がもたらす最大かつ最も喫緊の公衆衛生上のニーズに対処する新規抗菌薬を、可能な限り迅速に開発できるよう促進することを意図している。

標的とされた3つの感染症タイプはいずれも現在、薬剤耐性の上昇に伴って効果が低下しつつある抗菌薬で治療されており、新たな治療選択肢を提供し得る候補は抗菌薬開発パイプラインにほとんど存在しない。3つの新しいターゲット・プロダクト・プロファイルの狙いは、抗菌薬製品の開発をWHOの細菌優先病原体リストと整合させ、罹患率および死亡率が高い感染症を優先し、抗菌薬開発へのインセンティブを高め、リスクを低減することにある。

WHOの抗菌薬耐性部門のディレクターによれば、科学界は近年、新規抗菌薬を開発し承認してきたが、残念ながら、進化し続ける薬剤耐性菌、特に最も懸念される菌に追いつくには不十分であるという。

CARB-Xは、多剤耐性菌に対する改良型抗菌薬を開発するため、Harvard Universityの研究チームに120万ドルを授与すると発表した。この助成は、尿路感染症、血流感染症、肺炎を引き起こすEscherichia coliやKlebsiella pneumoniaeなどの多剤耐性グラム陰性菌病原体におけるリポタンパク質輸送系を標的とする、新規クラスの抗菌薬の前臨床開発に充てられる。リポタンパク質は、グラム陰性菌の病原性および薬剤耐性において重要な役割を果たす。

薬剤耐性E. coliおよびK. pneumoniaeは世界中で多数の生命を脅かす感染症の原因となっているが、新規グラム陰性菌向け抗菌薬の開発パイプラインは危険なほど乏しいままである。この助成は、成功すれば、より広範な交差耐性に寄与することなく耐性を克服するよう設計された狭域スペクトルの機序で、これらの優先病原体を標的とする、高度に差別化されたアプローチを支援する。

今回の助成は、同グループがCARB-Xから受ける2度目の支援となる。2024年には、薬剤耐性の下気道感染症および皮膚・その他の軟部組織感染症に対する、合成的に改良された経口抗菌薬の開発のために120万ドルを受領していた。2016年の設立以来、CARB-Xは抗菌薬耐性菌感染症の治療、予防、診断を目的とした初期段階プロジェクト123件に資金提供してきた。そのうち14件が後期臨床開発段階にあり、3件が市場に到達している。

Food and Drug Administrationは、獣医薬品メーカーに対し、家畜における医学的に重要な抗菌薬の使用期間をどのように定義すべきかを示す新たなガイダンスを公表した。FDAのCenter for Veterinary Medicineが2月12日に公表した同文書は、現在使用期間の上限が設定されていない適応で、食用動物に使用される医学的に重要な抗菌薬に使用期間の上限を追加する方法について、動物用医薬品のスポンサーに推奨事項を提示している。米国の農場で牛、豚、家禽に使用される医学的に重要な抗菌薬全体の約30%は、少なくとも1つの適応で使用期間が定義されておらず、農家が飼料にこれらの抗菌薬を長期間混ぜて使用できることを意味する。

Guidance for Industry #273では、これらの製品の表示（labeling）を改訂し、抗菌薬の給与を開始・終了する時期に関する適切な基準を含めるべきだとしている。改訂には、獣医師が動物を治療する際に考慮すべきおおよその期間範囲に加え、超えてはならない最大使用期間の上限を含めるべきだという。同ガイダンスは法的拘束力を持たないが、使用期間を定義するために「市場出荷体重に達するまで給与」といった指示を避けるよう、スポンサーに提案している。

FDAはこの文書を、ヒト感染症の治療にも用いられる医学的に重要な抗菌薬を食用動物で適正に使用することを促進する継続的取り組みの一環として位置づけている。世界で販売される医学的に重要な抗菌薬の3分の2超は、家畜および家禽の細菌感染症の治療、管理、予防のために販売されている。

細菌感染症に罹患した農場動物の治療には抗菌薬が必要である一方、抗菌薬ステュワードシップの推進者らは長年、食用動物生産における抗菌薬の過剰使用および不適切使用が、抗菌薬耐性の出現と拡大を促進し、その結果、抗菌薬の有効性を低下させることで、動物とヒト双方の健康を脅かすと警告してきた。抗菌薬耐性は年間120万人超の死亡原因と推定されている。

FDAが以前に発出したガイダンスでは、農場における医学的に重要な抗菌薬の使用を疾病の治療、管理、予防に限定し、すべての抗菌薬使用に処方箋と獣医師の監督を求めた。2017年に実施されたこれらの変更以前は、米国の農家は成長促進目的で医学的に重要な抗菌薬を使用でき、店頭で購入することも可能だった。2018年、Center for Veterinary Medicineは、獣医領域における抗菌薬ステュワードシップ支援のための5カ年行動計画の中で、食用動物の飼料および飲水に使用されるすべての抗菌薬に「適切に標的化された使用期間」を設定するよう求めていた。

批判者らは、このガイダンスは抗菌薬耐性の増加と拡大に十分対処するために必要な内容には及ばないと述べている。問題は、同ガイダンスが抗菌薬の使用期間を動物の健康上の必要性のみに基づいて設定するよう医薬品メーカーに求めており、抗菌薬耐性の緩和やヒトの健康への潜在的影響を獣医の意思決定における考慮事項として含めていない点にある、という批判である。批判者によれば、同ガイダンスが抗菌薬使用量に与える影響は大きくない可能性が高く、したがって耐性にも影響を及ぼす可能性は極めて低い。

複数団体からなる連合は、同ガイダンスがドラフト段階にあった際にFDAへ意見を提出した。要望の一つとして、対象となるすべての抗菌薬にデフォルトの最大使用期間を21日と設定し、より長い最大期間を求める場合には微生物学的安全性および有効性データの提出を医薬品メーカーに義務付けることが挙げられた。さらに、21日の最大使用期間に加えて、医薬品ラベル上の各適応について、明確で時間で区切られた使用期間を提示するようスポンサーに求めることもFDAに促した。