科学家提出破解癌症免疫治疗耐药的新方法
中国和澳大利亚研究人员分别发现提升肿瘤内T细胞抗癌效能的关键机制，为解释多达60%患者对免疫检查点阻断疗法无应答提供了线索。相关研究指出，靶向LOXL2以解除胶原屏障，或提高Flt3L以扩增树突状细胞并“预激”早期T细胞，均有望增强免疫治疗效果。
科学家在中国和澳大利亚分别发现了提高肿瘤内抗癌T细胞效能的方法，或可解释为何多达60%的患者对免疫检查点阻断疗法无应答。免疫检查点阻断已彻底改变了黑色素瘤等癌症的治疗格局，但无应答背后的原因仍不清楚。
中国科学家建立了一个名为CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment）的新技术平台，可揭示肿瘤中的基因突变如何重塑微环境并调控免疫反应。该研究于周四发表在《Cell》期刊上，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的上海团队牵头，并与上海交通大学以及广州实验室的团队合作完成。
借助这一新技术平台，研究人员分析了391个常见抑癌基因，观察它们如何重塑肿瘤微环境，并将其分为7种不同亚型。研究人员发现，某些抑癌基因的缺失会触发胶原蛋白的大量堆积。过量的胶原蛋白使肿瘤结构变得极其致密，仿佛一堵墙，阻止T细胞到达并杀伤癌细胞。
团队确定一种名为LOXL2的特定分子是这一屏障的“设计者”。在小鼠实验中，研究人员发现，通过阻断LOXL2可以溶解这道胶原“墙”。这使T细胞得以穿透肿瘤，并显著增强免疫治疗药物的效力。
CAR-T细胞疗法的一个主要问题是难以进入实体瘤。在用CAR-T治疗人类肿瘤时，若使用小分子药物靶向该蛋白，可能显著改善CAR-T治疗结局，但其临床应用仍需进行安全性评估。CAR-T是一种免疫治疗，通过对患者T细胞进行基因工程改造，使其识别并攻击癌细胞。
在另一项独立研究中，由Peter Mac和西澳大学教授领衔的澳大利亚科学家提出了提升抗肿瘤T细胞反应质量与持久性的全新方法。相关结果已发表在《Nature Immunology》期刊上。
这一过程涉及一种名为Fms-related tyrosine kinase 3 ligand（Flt3L）的蛋白质，它在体内天然存在，并且对树突状细胞的健康功能至关重要——树突状细胞是关键免疫细胞，负责“指令”T细胞何时以及如何应答。研究人员证明，提高Flt3L水平可扩增肿瘤最近的淋巴结（免疫反应起始处）中的特化树突状细胞；进而“预激”一群早期阶段T细胞，使其能够维持抗肿瘤反应。
在接受实验室制备的Flt3L与一种ICB药物（anti-CTLA-4治疗）联合治疗的小鼠中观察到了更强的肿瘤杀伤效应。癌症躲避免疫系统的一种方式是使T细胞“沉默”，而ICB通过阻断这些T细胞上的受体，使癌细胞无法再将其关闭。该研究确定了一种新途径，可确保生成并维持更高质量、寿命更长的T细胞，从而当它们到达肿瘤组织时，ICB能够让它们持续投入对抗癌症的战斗。