Fortschritte in der Brustkrebsforschung: Neue Arzneimittelstudien und Resistenzmechanismen identifiziert
Zu den jüngsten Entwicklungen in der Brustkrebsbehandlung gehören neue klinische Studien für fortgeschrittene Erkrankungen, Erkenntnisse zur Sequenzierung von CDK4/6-Inhibitoren sowie die Entdeckung genetischer Marker, die Arzneimittelresistenzen bei HER2-positivem Brustkrebs erklären.
Mehrere Pharmaunternehmen haben neue klinische Studien zur Brustkrebsbehandlung gestartet, während Forscher Mechanismen aufgedeckt haben, die erklären, warum einige aggressive Brustkrebsformen therapieresistent sind. Am 16. März 2026 kündigte Merck Sharp & Dohme LLC eine Phase-3-Studie an, um festzustellen, ob Patientinnen, die Patritumab Deruxtecan (auch bekannt als HER3-DXd und MK-1022) erhalten, insgesamt länger oder ohne Krankheitsprogression leben als diejenigen, die Chemotherapie oder Trastuzumab Deruxtecan erhalten.
Bristol-Myers Squibb startete am 11. März 2026 eine Phase-2/3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Iza-bren, einem bispezifischen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen EGFR und HER3 mit einer Topoisomerase-Inhibitor-Nutzlast, im Vergleich zur Behandlung nach Wahl des Arztes (Paclitaxel, Nab-Paclitaxel, Carboplatin plus Gemcitabin und Capecitabin) für Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (TNBC) oder Östrogenrezeptor (ER)-niedrigem, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem Brustkrebs in der Erstlinie, die keine Kandidatinnen für Anti-PD(L)1-Therapie und endokrine Therapien sind.
Am 4. März 2026 führte Pfizer eine klinische Studie durch, um die Sicherheit und Wirkungen von Disitamab Vedotin zur Behandlung von Menschen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu bewerten, der sich im Körper ausgebreitet hat.
Die Erstlinienbehandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor verbesserte das Gesamtüberleben bei fortgeschrittenem Hormonrezeptor (HR)-positivem/HER2-negativem Brustkrebs im Vergleich zur Zweitlinienbehandlung nicht, wie aktualisierte Ergebnisse einer randomisierten Studie zeigen, die in JAMA Oncology veröffentlicht wurde. Nach fast 5 Jahren Follow-up hatten Patientinnen, die einen CDK4/6-Inhibitor in der Erst- oder Zweitlinie erhielten, ein medianes OS von 4 Jahren.
Die randomisierte Phase-III-Studie SONIA befasste sich mit der Sequenzierungsfrage, indem sie Erst- und Zweitlinien-CDK4/6-Inhibitor-Strategien verglich. Forscher an 74 niederländischen Zentren randomisierten 1.050 Patientinnen mit fortgeschrittenem HR-positivem/HER2-negativem Brustkrebs zu Ribociclib, Palbociclib oder Abemaciclib plus einem Aromatasehemmer (AI), gefolgt von Fulvestrant bei Progression, oder einem AI in der Erstlinie, gefolgt von einem CDK4/6-Inhibitor plus Fulvestrant in der Zweitlinie.
Der aktualisierte Bericht lieferte eine finale OS-Analyse nach einem medianen Follow-up von 58,9 Monaten (mindestens 3 Jahre). Die Ergebnisse zeigten ein nahezu identisches medianes OS von 47,9 Monaten bei Erstlinien-CDK4/6-Inhibition und 48,1 Monaten bei Zweitlinienanwendung. Eine vorspezifizierte Subgruppenanalyse zeigte ebenfalls keinen Unterschied im OS zwischen den beiden Strategien.
Eine Post-hoc-Analyse zeigte einen erheblichen OS-Vorteil bei sofortiger CDK4/6-Inhibition bei prämenopausalen Patientinnen, aber keinen Hinweis auf einen Nutzen in der deutlich größeren postmenopausalen Subgruppe. Prämenopausale Patientinnen machten weniger als 15 % der Studienpopulation aus. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 waren bei Patientinnen, die eine sofortige CDK4/6-Inhibition erhielten, häufiger.
Frühere Studien haben gezeigt, dass Tumoren bei prämenopausalen Patientinnen oft eine aggressivere Biologie aufweisen, einschließlich einer höheren Prävalenz des luminalen B-Subtyps, erhöhter Ki-67-Werte und niedrigerer ER-Expression im Vergleich zu postmenopausalen Patientinnen. Diese reduzierte ER-Abhängigkeit zusammen mit der Anreicherung onkogener Treiber könnte ein verringertes Ansprechen auf endokrine Monotherapie und größere relative Vorteile durch frühe CDK4/6-Inhibitor-Anwendung in dieser Population erklären.
Forscher an der City St George's, University of London, identifizierten eine neue molekulare Signatur, die erklärt, warum einige aggressive Brustkrebsformen behandlungsresistent werden. Die im British Journal of Cancer veröffentlichte Studie konzentrierte sich auf HER2-positiven Brustkrebs, einen Subtyp, der häufig Resistenzen gegen zielgerichtete Therapien wie Lapatinib entwickelt.
Durch die Überlagerung mehrerer fortgeschrittener genetischer Kartierungstechniken entdeckten die Wissenschaftler neun Warnsignale oder genetische Marker, die diese Resistenz antreiben. Sieben dieser Marker – darunter Gene, die mit Zellstress und Stoffwechsel zusammenhängen – waren zuvor nie mit HER2-positivem Brustkrebs in Verbindung gebracht worden.
Integrierte Chromatin-Zugänglichkeits- und Expressionsprofilierung isolierte neun regulatorische Regionen/Marker, die mit erworbener Lapatinib-Resistenz assoziiert sind, darunter sieben zuvor nicht verknüpfte Gene bei HER2-positivem Brustkrebs. Resistente Zellen zeigten globale Abnahmen der DNA-Zugänglichkeit mit lokalisierter Öffnung an resistenztreibenden Loci, was auf nicht-mutationsbedingte epigenetische Reprogrammierung statt auf kanonische onkogene Chromatin-Aktivierung hinweist.
Die Forscher fanden heraus, dass diese aggressiven Zellen, die gegen Lapatinib resistent gemacht wurden, DNA hatten, die sich tatsächlich schloss und dichter wurde. In etwa neun Schlüsselregionen gab es jedoch neun Schlüsselregulatoren, bei denen sich die DNA tatsächlich um diese bestimmten Regionen öffnete. Anstelle einer klassischen Öffnung hatten diese Zellen eine reduzierte DNA-Zugänglichkeit mit nahezu spezifischen Genen, die Resistenz antreiben.
Die Studie fand auch eine differentielle Expression epigenetischer Enzyme namens H-Tags, was darauf hinweist, dass es breite epigenetische Regulatoren gibt, die während des Resistenzerwerbs verändert werden. Das Team entdeckte, dass resistente Krebszellen sich selbst dann physisch umformen und spezifische verborgene genetische Signalwege aktivieren, um zu überleben und gesundes Gewebe zu infiltrieren, wenn die Behandlung zu wirken scheint.
Die Brustkrebsbehandlungslandschaft umfasst über 250 Unternehmen, die an der Entwicklung von über 300 Pipeline-Therapien arbeiten. Zu den führenden Unternehmen gehören Tanvex Biopharma, Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical, Shanghai Henlius Biotech, Byondis, CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd., Pfizer, Jazz Pharmaceuticals, Biostar Pharma, Inc., Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group, InventisBio, Coherent Biopharma, Shanghai Jiaolian Drug Research and Development Co., Ltd., Ambrx, MediLink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd., Tasly Pharmaceutical Group, Convalife (Shanghai) Co., Ltd., Merck & Co., AstraZeneca, Aclaris Therapeutics, Boehringer Ingelheim, NovaOnco Therapeutics Co., Ltd., Verastem Oncology, Ellipses Pharma, Shenzhen Yangli Pharmaceutical Technology Co., Ltd., TYK Medicine, Ascendis Pharma, ExpreS2ion Biotechnologies, Mersana Therapeutics, Exelixis, Shenzhen Celconta Life Science, Beijing Wehand-Bio Pharmaceutical, VM Oncology, Hinova Pharmaceuticals, OS Therapies und Syntab Therapeutics.
Zu den vielversprechenden Pipeline-Therapien gehören Oraxol, ARV-471, Ribociclib, E7389, Trastuzumab, GM-CSF, Paclitaxel, Gemcitabin/Carboplatin und Iniparib. Vepdegestrant (ARV-471) von Pfizer/Arvinas ist ein experimenteller, oral bioverfügbarer PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC)-Protein-Degrader, der darauf ausgelegt ist, den Östrogenrezeptor (ER) spezifisch anzugreifen und abzubauen, zur Behandlung von Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem Brustkrebs.