Avances en la investigación del cáncer de mama: se identifican nuevos ensayos de fármacos y mecanismos de resistencia
Los desarrollos recientes en el tratamiento del cáncer de mama incluyen nuevos ensayos clínicos para enfermedad avanzada, hallazgos sobre la secuenciación de inhibidores de CDK4/6 y el descubrimiento de marcadores genéticos que explican la resistencia a fármacos en el cáncer de mama HER2-positivo.
Múltiples compañías farmacéuticas han lanzado nuevos ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de mama mientras los investigadores han descubierto mecanismos que explican por qué algunos cánceres de mama agresivos resisten la terapia. El 16 de marzo de 2026, Merck Sharp & Dohme LLC anunció un estudio de fase 3 para determinar si los pacientes que reciben patritumab deruxtecan (también conocido como HER3-DXd y MK-1022) viven más tiempo en general o sin progresión del cáncer en comparación con aquellos que reciben quimioterapia o trastuzumab deruxtecan.
Bristol-Myers Squibb inició un estudio de fase 2/3 el 11 de marzo de 2026 para evaluar la eficacia y seguridad de iza-bren, un conjugado anticuerpo-fármaco biespecífico contra EGFR y HER3 con una carga de inhibidor de topoisomerasa, frente al tratamiento de elección del médico (paclitaxel, nab-paclitaxel, carboplatino más gemcitabina y capecitabina) para el cáncer de mama triple negativo (TNBC) metastásico en primera línea o cáncer de mama con receptor de estrógeno (ER) bajo, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo en pacientes que no son candidatos para terapia anti-PD(L)1 y terapias endocrinas.
El 4 de marzo de 2026, Pfizer realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad y los efectos de disitamab vedotin para el tratamiento de personas con cáncer de mama avanzado que se ha diseminado en el cuerpo.
El tratamiento de primera línea con un inhibidor de CDK4/6 no mejoró la supervivencia global en el cáncer de mama avanzado con receptor hormonal (HR) positivo/HER2-negativo en comparación con el tratamiento de segunda línea, según resultados actualizados de un ensayo aleatorizado publicado en JAMA Oncology. Después de casi 5 años de seguimiento, los pacientes que recibieron un inhibidor de CDK4/6 en primera o segunda línea tuvieron una mediana de SG de 4 años.
El ensayo aleatorizado de fase III SONIA abordó la cuestión de la secuenciación comparando estrategias de inhibidores de CDK4/6 en primera y segunda línea. Los investigadores en 74 centros holandeses aleatorizaron a 1.050 pacientes con cáncer de mama avanzado HR-positivo/HER2-negativo para recibir ribociclib, palbociclib o abemaciclib más un inhibidor de aromatasa (AI), seguido de fulvestrant en la progresión, o un AI en primera línea seguido de un inhibidor de CDK4/6 más fulvestrant en segunda línea.
El informe actualizado proporcionó un análisis final de SG después de una mediana de seguimiento de 58,9 meses (mínimo 3 años). Los resultados mostraron una mediana de SG casi idéntica de 47,9 meses con inhibición de CDK4/6 en primera línea y 48,1 meses con uso en segunda línea. Un análisis de subgrupos preespecificado también mostró que no había diferencia en la SG entre las dos estrategias.
Un análisis post hoc mostró un beneficio sustancial en la SG con inhibición de CDK4/6 inicial en pacientes premenopáusicas, pero ninguna evidencia de beneficio en el subgrupo posmenopáusico mucho más grande. Las pacientes premenopáusicas representaron menos del 15% de la población del estudio. Los eventos adversos de grado ≥3 fueron mayores entre los pacientes que recibieron inhibición de CDK4/6 inicial.
Estudios previos han demostrado que los tumores en pacientes premenopáusicas a menudo exhiben una biología más agresiva, incluyendo una mayor prevalencia del subtipo luminal B, valores elevados de Ki-67 y menor expresión de ER, en comparación con pacientes posmenopáusicas. Esta reducida dependencia de ER, junto con el enriquecimiento de impulsores oncogénicos, puede explicar una respuesta reducida a la monoterapia endocrina y mayores beneficios relativos del uso temprano de inhibidores de CDK4/6 en esta población.
Investigadores de City St George's, University of London, identificaron una nueva firma molecular que explica por qué algunos cánceres de mama agresivos se vuelven resistentes al tratamiento. El estudio, publicado en el British Journal of Cancer, se centró en el cáncer de mama HER2-positivo, un subtipo que a menudo desarrolla resistencia a terapias dirigidas como lapatinib.
Al superponer múltiples técnicas avanzadas de mapeo genético, los científicos descubrieron nueve señales de alerta o marcadores genéticos que impulsan esta resistencia. Siete de estos marcadores —incluyendo genes relacionados con el estrés celular y el metabolismo— nunca habían sido vinculados al cáncer de mama HER2-positivo antes.
El perfil integrado de accesibilidad de cromatina y expresión aisló nueve regiones reguladoras/marcadores asociados con la resistencia adquirida a lapatinib, incluyendo siete genes previamente no vinculados en el cáncer de mama HER2-positivo. Las células resistentes demostraron disminuciones globales en la accesibilidad del ADN con apertura localizada en loci impulsores de resistencia, indicando reprogramación epigenética no mutacional en lugar de activación canónica de cromatina oncogénica.
Los investigadores encontraron que estas células agresivas que se hicieron resistentes a lapatinib tenían ADN que en realidad se estaba cerrando y volviéndose más compacto. Sin embargo, en aproximadamente nueve regiones clave, había nueve reguladores clave donde el ADN en realidad se estaba abriendo alrededor de esas regiones particulares. En lugar de una apertura clásica, esas células tenían accesibilidad reducida del ADN con genes casi específicos que impulsan la resistencia.
El estudio también encontró expresión diferencial de enzimas epigenéticas llamadas etiquetas H, que destacan que hay reguladores epigenéticos amplios que se alteran durante la adquisición de resistencia. El equipo descubrió que incluso cuando el tratamiento parece estar funcionando, las células cancerosas resistentes se remodelan físicamente y activan vías genéticas ocultas específicas para sobrevivir e invadir tejido sano.
El panorama del tratamiento del cáncer de mama incluye más de 250 compañías trabajando para desarrollar más de 300 terapias en desarrollo. Las compañías líderes incluyen Tanvex Biopharma, Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical, Shanghai Henlius Biotech, Byondis, CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd., Pfizer, Jazz Pharmaceuticals, Biostar Pharma, Inc., Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group, InventisBio, Coherent Biopharma, Shanghai Jiaolian Drug Research and Development Co., Ltd., Ambrx, MediLink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd., Tasly Pharmaceutical Group, Convalife (Shanghai) Co., Ltd., Merck & Co., AstraZeneca, Aclaris Therapeutics, Boehringer Ingelheim, NovaOnco Therapeutics Co., Ltd., Verastem Oncology, Ellipses Pharma, Shenzhen Yangli Pharmaceutical Technology Co., Ltd., TYK Medicine, Ascendis Pharma, ExpreS2ion Biotechnologies, Mersana Therapeutics, Exelixis, Shenzhen Celconta Life Science, Beijing Wehand-Bio Pharmaceutical, VM Oncology, Hinova Pharmaceuticals, OS Therapies y Syntab Therapeutics.
Las terapias prometedoras en desarrollo incluyen Oraxol, ARV-471, Ribociclib, E7389, Trastuzumab, GM-CSF, Paclitaxel, Gemcitabine/Carboplatin e Iniparib. Vepdegestrant (ARV-471) de Pfizer/Arvinas es un degradador de proteínas PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) investigacional, biodisponible por vía oral, diseñado para dirigirse específicamente y degradar el receptor de estrógeno (ER) para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama ER-positivo/HER2-negativo.