Avancées dans la recherche sur le cancer du sein : nouveaux essais thérapeutiques et mécanismes de résistance identifiés

Plusieurs entreprises pharmaceutiques ont lancé de nouveaux essais cliniques pour le traitement du cancer du sein tandis que des chercheurs ont découvert les mécanismes expliquant pourquoi certains cancers du sein agressifs résistent aux thérapies. Le 16 mars 2026, Merck Sharp & Dohme LLC a annoncé une étude de phase 3 visant à déterminer si les patientes recevant le patritumab deruxtecan (également connu sous le nom de HER3-DXd et MK-1022) vivent plus longtemps globalement ou sans progression du cancer par rapport à celles recevant une chimiothérapie ou le trastuzumab deruxtecan.

Bristol-Myers Squibb a lancé le 11 mars 2026 une étude de phase 2/3 pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'iza-bren, un conjugué anticorps-médicament bi-spécifique ciblant EGFR et HER3 avec une charge utile d'inhibiteur de topoisomérase, par rapport au traitement au choix du médecin (paclitaxel, nab-paclitaxel, carboplatine plus gemcitabine et capécitabine) pour le cancer du sein triple-négatif (TNBC) métastatique en première ligne ou le cancer du sein à récepteurs aux œstrogènes (ER) faibles, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2)-négatif chez les patientes non candidates à un traitement anti-PD(L)1 et aux thérapies endocriniennes.

Le 4 mars 2026, Pfizer a mené une étude clinique pour évaluer la sécurité et les effets du disitamab vedotin dans le traitement des personnes atteintes d'un cancer du sein avancé qui s'est propagé dans l'organisme.

Le traitement en première ligne par un inhibiteur de CDK4/6 n'a pas amélioré la survie globale dans le cancer du sein avancé à récepteurs hormonaux (HR)-positifs/HER2-négatif par rapport au traitement en deuxième ligne, selon les résultats actualisés d'un essai randomisé publié dans JAMA Oncology. Après près de 5 ans de suivi, les patientes ayant reçu un inhibiteur de CDK4/6 en première ou deuxième ligne présentaient une survie globale médiane de 4 ans.

L'essai randomisé de phase III SONIA a abordé la question du séquençage en comparant les stratégies d'inhibiteurs de CDK4/6 en première et deuxième ligne. Les investigateurs de 74 centres néerlandais ont randomisé 1 050 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HR-positif/HER2-négatif pour recevoir ribociclib, palbociclib ou abemaciclib plus un inhibiteur de l'aromatase (AI), suivi de fulvestrant en cas de progression, ou un AI en première ligne suivi d'un inhibiteur de CDK4/6 plus fulvestrant en deuxième ligne.

Le rapport actualisé a fourni une analyse finale de la survie globale après un suivi médian de 58,9 mois (minimum 3 ans). Les résultats ont montré une survie globale médiane presque identique de 47,9 mois avec l'inhibition de CDK4/6 en première ligne et de 48,1 mois avec l'utilisation en deuxième ligne. Une analyse de sous-groupe préspécifiée n'a également montré aucune différence de survie globale entre les deux stratégies.

Une analyse post hoc a révélé un bénéfice substantiel en termes de survie globale avec l'inhibition de CDK4/6 d'emblée chez les patientes préménopausées, mais aucune preuve de bénéfice dans le sous-groupe postménopausé beaucoup plus important. Les patientes préménopausées représentaient moins de 15 % de la population de l'étude. Les événements indésirables de grade ≥3 étaient plus élevés chez les patientes ayant reçu une inhibition de CDK4/6 d'emblée.

Des études antérieures ont montré que les tumeurs chez les patientes préménopausées présentent souvent une biologie plus aggressive, notamment une prévalence plus élevée du sous-type luminal B, des valeurs de Ki-67 élevées et une expression plus faible des ER, par rapport aux patientes postménopausées. Cette dépendance réduite aux ER, associée à un enrichissement en facteurs oncogéniques, peut expliquer une réponse réduite à la monothérapie endocrinienne et des bénéfices relatifs plus importants de l'utilisation précoce d'inhibiteurs de CDK4/6 dans cette population.

Des chercheurs de City St George's, University of London, ont identifié une nouvelle signature moléculaire qui explique pourquoi certains cancers du sein agressifs deviennent résistants au traitement. L'étude, publiée dans le British Journal of Cancer, s'est concentrée sur le cancer du sein HER2-positif, un sous-type qui développe souvent une résistance aux thérapies ciblées telles que le lapatinib.

En superposant plusieurs techniques avancées de cartographie génétique, les scientifiques ont découvert neuf signaux d'alerte ou marqueurs génétiques qui favorisent cette résistance. Sept de ces marqueurs — incluant des gènes liés au stress cellulaire et au métabolisme — n'avaient jamais été associés au cancer du sein HER2-positif auparavant.

Le profilage intégré de l'accessibilité de la chromatine et de l'expression a isolé neuf régions régulatrices/marqueurs associés à la résistance acquise au lapatinib, dont sept gènes précédemment non liés au cancer du sein HER2-positif. Les cellules résistantes ont démontré des diminutions globales de l'accessibilité de l'ADN avec une ouverture localisée au niveau des loci responsables de la résistance, indiquant une reprogrammation épigénétique non mutationnelle plutôt qu'une activation chromatinienne oncogénique canonique.

Les chercheurs ont constaté que ces cellules agressives rendues résistantes au lapatinib avaient un ADN qui se fermait et devenait plus compact. Cependant, dans environ neuf régions clés, il y avait neuf régulateurs clés où l'ADN s'ouvrait effectivement autour de ces régions particulières. Plutôt qu'une ouverture classique, ces cellules présentaient une accessibilité réduite de l'ADN avec des gènes quasi-spécifiques qui favorisent la résistance.

L'étude a également révélé une expression différentielle d'enzymes épigénétiques appelées H tags, ce qui souligne qu'il existe de larges régulateurs épigénétiques qui sont modifiés lors de l'acquisition de la résistance. L'équipe a découvert que même lorsque le traitement semble fonctionner, les cellules cancéreuses résistantes se remodèlent physiquement et activent des voies génétiques cachées spécifiques pour survivre et envahir les tissus sains.

Le paysage du traitement du cancer du sein comprend plus de 250 entreprises travaillant au développement de plus de 300 thérapies en développement. Les principales entreprises incluent Tanvex Biopharma, Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical, Shanghai Henlius Biotech, Byondis, CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd., Pfizer, Jazz Pharmaceuticals, Biostar Pharma, Inc., Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group, InventisBio, Coherent Biopharma, Shanghai Jiaolian Drug Research and Development Co., Ltd., Ambrx, MediLink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd., Tasly Pharmaceutical Group, Convalife (Shanghai) Co., Ltd., Merck & Co., AstraZeneca, Aclaris Therapeutics, Boehringer Ingelheim, NovaOnco Therapeutics Co., Ltd., Verastem Oncology, Ellipses Pharma, Shenzhen Yangli Pharmaceutical Technology Co., Ltd., TYK Medicine, Ascendis Pharma, ExpreS2ion Biotechnologies, Mersana Therapeutics, Exelixis, Shenzhen Celconta Life Science, Beijing Wehand-Bio Pharmaceutical, VM Oncology, Hinova Pharmaceuticals, OS Therapies et Syntab Therapeutics.

Les thérapies prometteuses en développement incluent Oraxol, ARV-471, Ribociclib, E7389, Trastuzumab, GM-CSF, Paclitaxel, Gemcitabine/Carboplatin et Iniparib. Le vepdegestrant (ARV-471) de Pfizer/Arvinas est un dégradeur de protéines PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) expérimental, biodisponible par voie orale, conçu pour cibler et dégrader spécifiquement le récepteur aux œstrogènes (ER) pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif/HER2-négatif.