유방암 연구 진전: 새로운 약물 임상시험과 내성 기전 규명

여러 제약회사들이 유방암 치료를 위한 새로운 임상시험을 시작한 가운데, 연구자들은 일부 공격적인 유방암이 치료에 내성을 보이는 기전을 밝혀냈다. 2026년 3월 16일, Merck Sharp & Dohme LLC는 patritumab deruxtecan (HER3-DXd 및 MK-1022로도 알려짐)을 투여받은 환자들이 화학요법 또는 trastuzumab deruxtecan을 투여받은 환자들에 비해 전체 생존 기간 또는 무진행 생존 기간이 더 긴지 확인하기 위한 3상 연구를 발표했다.

Bristol-Myers Squibb는 2026년 3월 11일, 항-PD(L)1 치료 및 내분비 치료의 후보가 아닌 1차 전이성 삼중음성 유방암(TNBC) 또는 에스트로겐 수용체(ER) 저발현, 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 음성 유방암 환자를 대상으로 EGFR 및 HER3에 대한 이중특이 항체-약물 접합체이자 토포이소머라제 억제제 탑재체인 iza-bren과 의사 선택 치료(paclitaxel, nab-paclitaxel, carboplatin과 gemcitabine 병용, capecitabine)의 효능 및 안전성을 평가하는 2/3상 연구를 시작했다.

2026년 3월 4일, Pfizer는 체내에 전이된 진행성 유방암 환자의 치료를 위한 disitamab vedotin의 안전성과 효과를 평가하는 임상 연구를 수행했다.

JAMA Oncology에 발표된 무작위 임상시험의 업데이트 결과에 따르면, 진행성 호르몬 수용체(HR) 양성/HER2 음성 유방암에서 1차 CDK4/6 억제제 치료는 2차 치료와 비교하여 전체 생존율을 개선하지 못했다. 거의 5년의 추적 관찰 후, 1차 또는 2차에서 CDK4/6 억제제를 투여받은 환자들의 중앙 전체 생존 기간은 4년이었다.

무작위 배정 3상 SONIA 임상시험은 1차 및 2차 CDK4/6 억제제 전략을 비교하여 투여 순서 문제를 다루었다. 네덜란드 74개 센터의 연구자들은 진행성 HR 양성/HER2 음성 유방암 환자 1,050명을 ribociclib, palbociclib 또는 abemaciclib와 아로마타제 억제제(AI) 병용 후 진행 시 fulvestrant 투여군, 또는 1차에서 AI 투여 후 2차에서 CDK4/6 억제제와 fulvestrant 병용 투여군으로 무작위 배정했다.

업데이트된 보고서는 중앙값 58.9개월(최소 3년)의 추적 관찰 후 최종 전체 생존율 분석을 제공했다. 결과는 1차 CDK4/6 억제제 투여군에서 중앙 전체 생존 기간 47.9개월, 2차 투여군에서 48.1개월로 거의 동일했다. 사전 지정된 하위그룹 분석에서도 두 전략 간 전체 생존율 차이는 없었다.

사후 분석에서는 폐경 전 환자에서 선행 CDK4/6 억제제 투여의 상당한 전체 생존율 이점이 나타났으나, 훨씬 더 큰 폐경 후 하위그룹에서는 이점의 증거가 없었다. 폐경 전 환자는 연구 대상의 15% 미만을 차지했다. 3등급 이상 이상반응은 선행 CDK4/6 억제제 투여를 받은 환자에서 더 높았다.

이전 연구들은 폐경 전 환자의 종양이 폐경 후 환자에 비해 루미날 B 아형의 높은 유병률, 상승된 Ki-67 수치, 낮은 ER 발현을 포함하여 종종 더 공격적인 생물학적 특성을 보인다는 것을 보여주었다. 이러한 감소된 ER 의존성과 발암 유발 인자의 농축은 이 집단에서 내분비 단독요법에 대한 반응 감소와 조기 CDK4/6 억제제 사용으로 인한 더 큰 상대적 이점을 설명할 수 있다.

City St George's, University of London의 연구자들은 일부 공격적인 유방암이 치료에 내성을 갖게 되는 이유를 설명하는 새로운 분자 시그니처를 확인했다. British Journal of Cancer에 발표된 이 연구는 lapatinib과 같은 표적 치료에 종종 내성이 발생하는 아형인 HER2 양성 유방암에 초점을 맞췄다.

여러 첨단 유전자 지도 작성 기법을 중첩하여, 과학자들은 이러한 내성을 유발하는 9개의 위험 신호 또는 유전적 표지자를 발견했다. 세포 스트레스 및 대사와 관련된 유전자를 포함한 이들 표지자 중 7개는 이전에 HER2 양성 유방암과 연관된 적이 없었다.

통합 염색질 접근성 및 발현 프로파일링은 획득된 lapatinib 내성과 관련된 9개의 조절 영역/표지자를 분리했으며, 여기에는 HER2 양성 유방암에서 이전에 연관되지 않았던 7개의 유전자가 포함되었다. 내성 세포는 DNA 접근성의 전반적 감소와 함께 내성 유발 유전자좌에서 국소적 개방을 보였으며, 이는 전형적인 발암성 염색질 활성화가 아닌 비돌연변이성 후성유전학적 재프로그래밍을 나타낸다.

연구자들은 lapatinib에 내성을 갖도록 만들어진 이러한 공격적인 세포들이 실제로 닫히고 더 조밀해지는 DNA를 가지고 있음을 발견했다. 그러나 약 9개의 주요 영역에서, 해당 특정 영역 주변에서 DNA가 실제로 개방되는 9개의 주요 조절인자가 있었다. 고전적인 개방과는 달리, 이들 세포는 내성을 유발하는 특정 유전자 근처에서 DNA 접근성이 감소했다.

연구는 또한 H 태그라고 불리는 후성유전학적 효소의 차등 발현을 발견했으며, 이는 내성 획득 중에 변경되는 광범위한 후성유전학적 조절인자가 있음을 강조한다. 연구팀은 치료가 효과적인 것처럼 보일 때조차도, 내성 암세포가 물리적으로 스스로를 재구성하고 특정 숨겨진 유전적 경로를 활성화하여 생존하고 건강한 조직을 침범한다는 것을 발견했다.

유방암 치료 분야에는 300개 이상의 파이프라인 치료제를 개발하기 위해 노력하는 250개 이상의 회사가 있다. 주요 회사로는 Tanvex Biopharma, Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical, Shanghai Henlius Biotech, Byondis, CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd., Pfizer, Jazz Pharmaceuticals, Biostar Pharma, Inc., Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group, InventisBio, Coherent Biopharma, Shanghai Jiaolian Drug Research and Development Co., Ltd., Ambrx, MediLink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd., Tasly Pharmaceutical Group, Convalife (Shanghai) Co., Ltd., Merck & Co., AstraZeneca, Aclaris Therapeutics, Boehringer Ingelheim, NovaOnco Therapeutics Co., Ltd., Verastem Oncology, Ellipses Pharma, Shenzhen Yangli Pharmaceutical Technology Co., Ltd., TYK Medicine, Ascendis Pharma, ExpreS2ion Biotechnologies, Mersana Therapeutics, Exelixis, Shenzhen Celconta Life Science, Beijing Wehand-Bio Pharmaceutical, VM Oncology, Hinova Pharmaceuticals, OS Therapies, Syntab Therapeutics가 있다.

유망한 파이프라인 치료제로는 Oraxol, ARV-471, Ribociclib, E7389, Trastuzumab, GM-CSF, Paclitaxel, Gemcitabine/Carboplatin, Iniparib가 있다. Pfizer/Arvinas의 Vepdegestrant (ARV-471)는 ER 양성/HER2 음성 유방암 환자의 치료를 위해 에스트로겐 수용체(ER)를 특이적으로 표적화하고 분해하도록 설계된 경구 생체이용 가능한 PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 단백질 분해제 연구 약물이다.