乳がん研究の進展:新たな薬剤試験と耐性メカニズムを特定
乳がん治療における最近の進展には、進行がんに対する新たな臨床試験、CDK4/6阻害薬の投与順序に関する知見、HER2陽性乳がんにおける薬剤耐性を説明する遺伝子マーカーの発見が含まれる。
複数の製薬企業が乳がん治療のための新たな臨床試験を開始する一方で、研究者らは一部の悪性度の高い乳がんが治療に耐性を示す理由を説明するメカニズムを解明した。2026年3月16日、Merck Sharp & Dohme LLCは、patritumab deruxtecan(HER3-DXdおよびMK-1022としても知られる)を投与された患者が、化学療法またはtrastuzumab deruxtecanを投与された患者と比較して、全生存期間またはがん進行のない生存期間が延長するかどうかを判定する第3相試験を発表した。
Bristol-Myers Squibbは2026年3月11日、抗PD(L)1療法およびホルモン療法の候補とならない一次治療の転移性トリプルネガティブ乳がん(TNBC)またはエストロゲン受容体(ER)低発現、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性乳がん患者を対象に、EGFRおよびHER3に対するトポイソメラーゼ阻害薬ペイロードを持つ二重特異性抗体薬物複合体であるiza-brenと、医師選択治療(paclitaxel、nab-paclitaxel、carboplatinとgemcitabineの併用、capecitabine)との有効性と安全性を評価する第2/3相試験を開始した。
2026年3月4日、Pfizerは体内に転移した進行乳がん患者の治療を目的としたdisitamab vedotinの安全性と効果を評価する臨床試験を実施した。
JAMA Oncologyに発表されたランダム化試験の更新結果によると、進行ホルモン受容体(HR)陽性/HER2陰性乳がんにおいて、一次治療でのCDK4/6阻害薬投与は二次治療での投与と比較して全生存期間を改善しなかった。約5年間の追跡調査後、一次治療または二次治療でCDK4/6阻害薬を投与された患者の全生存期間中央値は4年であった。
ランダム化第III相SONIA試験は、一次治療と二次治療でのCDK4/6阻害薬投与戦略を比較することで、投与順序の問題に取り組んだ。オランダの74施設の研究者らは、進行HR陽性/HER2陰性乳がん患者1,050人を、ribociclib、palbociclib、またはabemaciclibとアロマターゼ阻害薬(AI)の併用後に進行時にfulvestrantを投与する群、または一次治療でAIを投与し、二次治療でCDK4/6阻害薬とfulvestrantの併用を行う群にランダム化した。
更新報告では、追跡期間中央値58.9カ月(最低3年)後の最終全生存期間解析が提供された。結果は、一次治療でのCDK4/6阻害で全生存期間中央値47.9カ月、二次治療での使用で48.1カ月とほぼ同一であることを示した。事前に規定されたサブグループ解析でも、2つの戦略間で全生存期間に差は認められなかった。
事後解析では、閉経前患者において早期CDK4/6阻害による実質的な全生存期間の利益が示されたが、はるかに多数を占める閉経後サブグループでは利益の証拠は認められなかった。閉経前患者は研究集団の15%未満であった。グレード3以上の有害事象は、早期CDK4/6阻害を受けた患者で高かった。
過去の研究では、閉経前患者の腫瘍は、閉経後患者と比較して、luminal Bサブタイプの高い有病率、Ki-67値の上昇、ER発現の低下など、より悪性度の高い生物学的特性を示すことが多いことが示されている。このER依存性の低下は、がん原性ドライバーの濃縮とともに、この集団におけるホルモン単独療法への反応の低下と早期CDK4/6阻害薬使用からの相対的利益の増大を説明する可能性がある。
City St George's, University of Londonの研究者らは、一部の悪性度の高い乳がんが治療に耐性を示す理由を説明する新たな分子シグネチャーを特定した。British Journal of Cancerに発表されたこの研究は、lapatinibなどの標的療法に対する耐性を発現することが多いサブタイプであるHER2陽性乳がんに焦点を当てた。
複数の先進的な遺伝子マッピング技術を重ね合わせることで、科学者らはこの耐性を引き起こす9つの警告信号または遺伝子マーカーを発見した。これらのマーカーのうち7つ(細胞ストレスや代謝に関連する遺伝子を含む)は、HER2陽性乳がんと関連付けられたことがなかった。
統合されたクロマチン接近性と発現プロファイリングにより、HER2陽性乳がんにおいて以前に関連付けられていなかった7つの遺伝子を含む、獲得されたlapatinib耐性に関連する9つの調節領域/マーカーが単離された。耐性細胞は、耐性を引き起こす遺伝子座での局所的な開放を伴いながら、DNA接近性の全体的な減少を示し、古典的ながん原性クロマチン活性化ではなく、非変異性エピジェネティック再プログラミングを示唆している。
研究者らは、lapatinibに対して耐性を持たせたこれらの悪性細胞のDNAが実際には閉じて、より密になっていることを発見した。しかし、約9つの重要な領域では、それらの特定の領域周辺でDNAが実際に開いている9つの重要な調節因子が存在した。古典的な開放ではなく、これらの細胞は耐性を引き起こす特定の遺伝子でのDNA接近性の低下を示した。
この研究はまた、Hタグと呼ばれるエピジェネティック酵素の発現差異を発見し、耐性獲得中に変化する広範なエピジェネティック調節因子が存在することを強調している。研究チームは、治療が効果を示しているように見える場合でも、耐性がん細胞が物理的に自らを再形成し、生存して健康な組織に浸潤するために特定の隠れた遺伝子経路を活性化することを発見した。
乳がん治療の状況には、300以上のパイプライン治療薬の開発に取り組む250以上の企業が含まれる。主要企業には、Tanvex Biopharma、Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical、Shanghai Henlius Biotech、Byondis、CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd.、Pfizer、Jazz Pharmaceuticals、Biostar Pharma, Inc.、Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group、InventisBio、Coherent Biopharma、Shanghai Jiaolian Drug Research and Development Co., Ltd.、Ambrx、MediLink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd.、Tasly Pharmaceutical Group、Convalife (Shanghai) Co., Ltd.、Merck & Co.、AstraZeneca、Aclaris Therapeutics、Boehringer Ingelheim、NovaOnco Therapeutics Co., Ltd.、Verastem Oncology、Ellipses Pharma、Shenzhen Yangli Pharmaceutical Technology Co., Ltd.、TYK Medicine、Ascendis Pharma、ExpreS2ion Biotechnologies、Mersana Therapeutics、Exelixis、Shenzhen Celconta Life Science、Beijing Wehand-Bio Pharmaceutical、VM Oncology、Hinova Pharmaceuticals、OS Therapies、Syntab Therapeuticsが含まれる。
有望なパイプライン治療薬には、Oraxol、ARV-471、Ribociclib、E7389、Trastuzumab、GM-CSF、Paclitaxel、Gemcitabine/Carboplatin、Iniparibが含まれる。PfizerとArvinasのVepdegestrant(ARV-471)は、ER陽性/HER2陰性乳がん患者の治療を目的として、エストロゲン受容体(ER)を特異的に標的として分解するように設計された、経口投与可能な研究段階のPROteolysis TArgeting Chimera(PROTAC)タンパク質分解薬である。