Avanços na Pesquisa do Câncer de Mama: Novos Ensaios Clínicos e Mecanismos de Resistência Identificados

Múltiplas empresas farmacêuticas lançaram novos ensaios clínicos para o tratamento do câncer de mama enquanto pesquisadores descobriram mecanismos que explicam por que alguns cânceres de mama agressivos resistem à terapia. Em 16 de março de 2026, a Merck Sharp & Dohme LLC anunciou um estudo de fase 3 para determinar se pacientes que recebem patritumab deruxtecan (também conhecido como HER3-DXd e MK-1022) vivem mais tempo no geral ou sem progressão do câncer em comparação com aqueles que recebem quimioterapia ou trastuzumab deruxtecan.

A Bristol-Myers Squibb iniciou um estudo de fase 2/3 em 11 de março de 2026, para avaliar a eficácia e segurança do iza-bren, um conjugado anticorpo-medicamento biespecífico contra EGFR e HER3 com carga útil de inibidor de topoisomerase versus tratamento de escolha do médico (paclitaxel, nab-paclitaxel, carboplatina mais gencitabina e capecitabina) para câncer de mama triplo-negativo (TNBC) metastático em primeira linha ou câncer de mama receptor de estrogênio (ER)-baixo, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)-negativo em pacientes que não são candidatos para terapia anti-PD(L)1 e terapias endócrinas.

Em 04 de março de 2026, a Pfizer conduziu um estudo clínico para avaliar a segurança e os efeitos do disitamab vedotin para o tratamento de pessoas com câncer de mama avançado que se espalhou pelo corpo.

O tratamento de primeira linha com um inibidor de CDK4/6 não melhorou a sobrevida global no câncer de mama avançado receptor hormonal (HR)-positivo/HER2-negativo em comparação com o tratamento de segunda linha, de acordo com resultados atualizados de um ensaio randomizado publicado no JAMA Oncology. Após quase 5 anos de acompanhamento, pacientes que receberam um inibidor de CDK4/6 na primeira ou segunda linha tiveram uma sobrevida global mediana de 4 anos.

O ensaio randomizado de fase III SONIA abordou a questão do sequenciamento comparando estratégias de inibidor de CDK4/6 em primeira e segunda linha. Investigadores em 74 centros holandeses randomizaram 1.050 pacientes com câncer de mama avançado HR-positivo/HER2-negativo para ribociclib, palbociclib ou abemaciclib mais um inibidor de aromatase (AI), seguido por fulvestrant na progressão, ou um AI em primeira linha seguido por um inibidor de CDK4/6 mais fulvestrant em segunda linha.

O relatório atualizado forneceu uma análise final de sobrevida global após um acompanhamento mediano de 58,9 meses (mínimo de 3 anos). Os resultados mostraram uma sobrevida global mediana quase idêntica de 47,9 meses com inibição de CDK4/6 em primeira linha e 48,1 meses com uso em segunda linha. Uma análise de subgrupo pré-especificada também não mostrou diferença na sobrevida global entre as duas estratégias.

Uma análise post hoc mostrou um benefício substancial de sobrevida global com inibição de CDK4/6 inicial em pacientes pré-menopáusicas, mas nenhuma evidência de benefício no subgrupo pós-menopáusico muito maior. Pacientes pré-menopáusicas representaram menos de 15% da população do estudo. Eventos adversos grau ≥3 foram maiores entre pacientes que receberam inibição de CDK4/6 inicial.

Estudos anteriores mostraram que tumores em pacientes pré-menopáusicas frequentemente exibem biologia mais agressiva, incluindo maior prevalência do subtipo luminal B, valores elevados de Ki-67 e menor expressão de ER, em comparação com pacientes pós-menopáusicas. Esta dependência reduzida de ER, juntamente com enriquecimento de impulsionadores oncogênicos, pode explicar uma resposta reduzida à monoterapia endócrina e maiores benefícios relativos do uso precoce de inibidor de CDK4/6 nesta população.

Pesquisadores da City St George's, University of London, identificaram uma nova assinatura molecular que explica por que alguns cânceres de mama agressivos se tornam resistentes ao tratamento. O estudo, publicado no British Journal of Cancer, focou no câncer de mama HER2-positivo, um subtipo que frequentemente desenvolve resistência a terapias direcionadas como lapatinib.

Ao sobrepor múltiplas técnicas avançadas de mapeamento genético, cientistas descobriram nove sinais de alerta ou marcadores genéticos que impulsionam esta resistência. Sete destes marcadores — incluindo genes relacionados ao estresse celular e metabolismo — nunca haviam sido associados ao câncer de mama HER2-positivo antes.

O perfil integrado de acessibilidade da cromatina e expressão isolou nove regiões regulatórias/marcadores associados à resistência adquirida ao lapatinib, incluindo sete genes previamente não associados no câncer de mama HER2-positivo. Células resistentes demonstraram diminuições globais na acessibilidade do DNA com abertura localizada em loci que impulsionam a resistência, indicando reprogramação epigenética não mutacional em vez de ativação canônica da cromatina oncogênica.

Os pesquisadores descobriram que essas células agressivas que foram tornadas resistentes ao lapatinib tinham DNA que estava na verdade se fechando e se tornando mais compacto. No entanto, em aproximadamente nove regiões-chave, havia nove reguladores-chave onde o DNA estava na verdade se abrindo ao redor dessas regiões particulares. Em vez de abertura clássica, essas células tinham acessibilidade reduzida do DNA com genes quase específicos que impulsionam a resistência.

O estudo também encontrou expressão diferencial de enzimas epigenéticas chamadas H tags, que destacam que existem reguladores epigenéticos amplos que são alterados durante a aquisição de resistência. A equipe descobriu que mesmo quando o tratamento parece estar funcionando, células cancerosas resistentes se remodelam fisicamente e ativam vias genéticas ocultas específicas para sobreviver e invadir tecido saudável.

O cenário de tratamento do câncer de mama inclui mais de 250 empresas trabalhando para desenvolver mais de 300 terapias em pipeline. Empresas líderes incluem Tanvex Biopharma, Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical, Shanghai Henlius Biotech, Byondis, CSPC Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd., Pfizer, Jazz Pharmaceuticals, Biostar Pharma, Inc., Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group, InventisBio, Coherent Biopharma, Shanghai Jiaolian Drug Research and Development Co., Ltd., Ambrx, MediLink Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd., Tasly Pharmaceutical Group, Convalife (Shanghai) Co., Ltd., Merck & Co., AstraZeneca, Aclaris Therapeutics, Boehringer Ingelheim, NovaOnco Therapeutics Co., Ltd., Verastem Oncology, Ellipses Pharma, Shenzhen Yangli Pharmaceutical Technology Co., Ltd., TYK Medicine, Ascendis Pharma, ExpreS2ion Biotechnologies, Mersana Therapeutics, Exelixis, Shenzhen Celconta Life Science, Beijing Wehand-Bio Pharmaceutical, VM Oncology, Hinova Pharmaceuticals, OS Therapies e Syntab Therapeutics.

Terapias promissoras em pipeline incluem Oraxol, ARV-471, Ribociclib, E7389, Trastuzumab, GM-CSF, Paclitaxel, Gemcitabine/Carboplatin e Iniparib. Vepdegestrant (ARV-471) da Pfizer/Arvinas é um degradador de proteína PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera) investigacional, oralmente biodisponível, projetado para direcionar e degradar especificamente o receptor de estrogênio (ER) para o tratamento de pacientes com câncer de mama ER-positivo/HER2-negativo.