Avanços na terapia com células CAR T miram tumores sólidos e promovem destruição seletiva do câncer

Pesquisadores do LMU University Hospital modificaram geneticamente células CAR T terapêuticas para que elas não consigam mais produzir receptores para prostaglandina E2, permitindo que as células destruam sítios de tumores sólidos. As células modificadas não podem mais ser bloqueadas pelo metabólito prostaglandina E2, que suprime a função das células T no microambiente tumoral ao se ligar a receptores específicos na superfície das células T. O estudo foi publicado na revista Nature Biomedical Engineering.

Em 2024, o grupo de pesquisa já havia mostrado que o metabólito prostaglandina E2 pode bloquear as células T — as células assassinas do sistema imunológico — nas proximidades de um tumor, de modo que elas não ataquem as células cancerígenas. Esse é um dos motivos pelos quais as células CAR T terapêuticas não têm obtido sucesso contra tumores sólidos, como câncer de intestino ou de pâncreas.

A equipe de imunofarmacologia do Institute of Clinical Pharmacology, em estreita cooperação com a University of Tübingen, demonstrou a eficácia das células CAR T modificadas em modelos de câncer de mama ou de pâncreas, nos quais as células CAR T mantiveram os tumores sob controle. Além disso, essas células CAR T se mostraram altamente eficazes em amostras tumorais de pacientes humanos com câncer de pâncreas ou de intestino, ou com tumores neuroendócrinos.

Em breve será possível testar a abordagem em estudos clínicos. Inicialmente, isso não envolverá pessoas com tumores sólidos, mas com linfomas. Até o momento, pouco mais da metade dos pacientes com linfoma conseguiu se beneficiar da terapia CAR T. De acordo com os achados, há uma boa chance de que a terapia com PGE2 silenciada seja consideravelmente mais bem-sucedida. Caso isso se confirme, poderá haver um estudo com pacientes com tumores sólidos, se for encontrado financiamento adequado.

Em um desenvolvimento separado, uma equipe de pesquisa liderada pela University of Pennsylvania desenvolveu uma célula CAR-T, CART4-34, que ataca seletivamente uma proteína específica de superfície comum em células cancerígenas, porém rara em células normais. A terapia foi relatada na revista internacional Science Translational Medicine.

A terapia CAR-T CD19 atual, aprovada pela U.S. Food and Drug Administration (FDA), funciona ao direcionar uma molécula chamada CD19 na superfície das células B para destruí-las. O problema é que o CD19 está presente não apenas em células cancerígenas, mas também em células B normais. As células B são células do sistema imunológico que naturalmente produzem anticorpos para combater infecções. Com a terapia CAR-T CD19, as células B normais também são eliminadas, deixando o paciente em um estado de imunossupressão prolongada. Além disso, em casos de recidiva, é relatado em um número significativo de casos o escape antígeno-negativo, no qual as células cancerígenas perdem a expressão de CD19 e se tornam invisíveis às células CAR-T.

A equipe de pesquisa se concentrou em encontrar um alvo que seja abundante em células cancerígenas, mas raro em células normais. O gene IGHV4-34 está presente em apenas cerca de 5% das células B normais. Ele é encontrado com muito mais frequência em linfomas e leucemias, que surgem quando células B se tornam cancerosas.

A análise da equipe de 74.930 casos desses cânceres hematológicos revelou que esse gene estava presente em 63,6% dos pacientes com linfoma vitreorretiniano primário (PVRL), 34,7% com linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) e 30,2% com um subtipo de linfoma difuso de grandes células B (ABC-DLBCL).

A versão inicial destruiu seletivamente células cancerígenas em experimentos in vitro no nível celular. No entanto, quando testada em camundongos transplantados com células cancerígenas, sua eficácia foi menor do que a da terapia CAR-T CD19 existente. A causa foi um problema estrutural. Verificou-se que o receptor de célula B (BCR) alvo se projetava mais para fora da membrana celular do que o CD19, dificultando que as células CAR-T se aproximassem das células cancerígenas. A equipe encurtou significativamente a região linker do CAR que se estende para fora da célula, permitindo que as células CAR-T se ligassem mais de perto às células cancerígenas.

O CART4-34 aprimorado demonstrou efeitos de supressão tumoral e melhorias na taxa de sobrevida equivalentes aos de uma CAR-T CD19 convencional em camundongos transplantados com linfoma difuso de grandes células B. A análise genética após o co-cultivo com células B de doadores saudáveis mostrou que o CART4-34 reduziu apenas as células que carregavam IGHV4-34, deixando as demais células B normais inalteradas. Na prática, ele eliminou seletivamente as células cancerígenas, preservando a função imunológica.

A terapia também mostrou potencial de aplicação no lúpus, uma doença autoimune. Em um número significativo de pacientes com lúpus, anticorpos IGHV4-34 são encontrados em níveis elevados e estão associados à gravidade da doença. Experimentos com células de pacientes com lúpus mostraram que o CART4-34 eliminou apenas as células problemáticas que carregavam IGHV4-34 e seus autoanticorpos, ao mesmo tempo em que preservou as células B normais.

A equipe está planejando o primeiro ensaio clínico com pacientes com cânceres hematológicos ou lúpus grave que carreguem IGHV4-34.

O uso de células CAR T para direcionar o sistema imunológico de um paciente com câncer contra células tumorais e, assim, combater a doença potencialmente fatal, muitas vezes funciona muito bem em pacientes com certas leucemias (câncer do sangue) e linfomas (câncer dos linfonodos). CAR-T significa célula T modificada com receptor de antígeno quimérico. As células cancerígenas empregam diversos truques moleculares para escapar das linhas normais de ataque dessas células do sistema imunológico. Como resultado, as células imunológicas deixam de reconhecer seus inimigos, as células cancerígenas. Em terapias modernas, células T podem ser coletadas dos pacientes e modificadas geneticamente para produzir uma determinada proteína (CD19) em sua superfície. Quando essas células CAR T modificadas são reintroduzidas no corpo, o CD19 garante que as células CAR T reconheçam as células cancerígenas e se liguem a elas com precisão. Isso faz com que as células cancerígenas morram.

Infelizmente, tumores sólidos como câncer de intestino, de pâncreas, de próstata e de pulmão desenvolveram mecanismos para tornar as células CAR T ineficazes. Tumores sólidos há muito representam um desafio para desenvolvedores de CAR-T devido à heterogeneidade de antígenos, infiltração limitada de células T e microambientes tumorais supressores.

Apesar da eficácia da terapia com células CAR T, existe uma lacuna significativa na oferta. Apenas 25% a 30% dos pacientes elegíveis realmente recebem a terapia CAR T de que precisam. Simplesmente otimizar o acesso dos pacientes aos tratamentos existentes poderia triplicar a taxa de cura do linfoma de grandes células.

Em um pequeno estudo piloto que começou no verão de 2010, alguns pacientes com leucemia que haviam esgotado outras opções de tratamento não apresentam nenhum vestígio da doença mais de quatro anos após receberem um tipo experimental de terapia chamado células CAR T. O estudo com 14 pacientes incluiu pessoas que não haviam se beneficiado de tratamentos padrão para leucemia linfocítica crônica (CLL), um câncer de glóbulos brancos que mais comumente afeta adultos. O primeiro paciente a receber a terapia está livre de câncer após cinco anos, e outro dos três primeiros pacientes incluídos também permanece em remissão. Todos os sinais de câncer desapareceram em quatro pacientes, ou 29%, mas um deles morreu quase dois anos após a terapia devido a uma infecção não relacionada. Outros quatro pacientes obtiveram alguma redução dos tumores, com respostas durando em média cerca de sete meses. Seis pacientes, ou 43%, não responderam à terapia, e sua leucemia progrediu em um a nove meses.