IA e aprendizado de máquina impulsionam a descoberta de biomarcadores e estratégias de tratamento do câncer

Pesquisadores liderados por Xian-Yang Qin, do RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, no Japão, desenvolveram um escore que prevê o risco de câncer de fígado. Publicado na revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, o estudo estabelece que a proteína MYCN impulsiona a tumorigênese hepática, especificamente o tipo de tumor encontrado no subtipo mais letal de câncer de fígado.

O câncer de fígado, ou carcinoma hepatocelular, é responsável por mais de 800.000 mortes no mundo todos os anos. A taxa de mortalidade é muito alta porque o câncer frequentemente permanece não detectado até estágios avançados e porque a taxa de recidiva fica entre 70% e 80%.

O gene MYCN é reconhecido como um contribuinte para o câncer de fígado que se desenvolve a partir de fígados danificados, mas o mecanismo exato permanecia incerto. Os pesquisadores raciocinaram que, se sua superexpressão levar diretamente à tumorigênese hepática, ele seria um candidato ideal como biomarcador e para estudos adicionais. Para testar a teoria, a equipe primeiro utilizou um sistema de transposon baseado em injeção hidrodinâmica na veia da cauda para inserir MYCN (o transposon) no genoma hepático de camundongos.

A equipe constatou que, quando usou o sistema para superexpressar MYCN com AKT sempre ativo, 72% dos camundongos desenvolveram tumores no fígado em até 50 dias. Uma variedade de testes mostrou que esses tumores apresentavam todas as características do carcinoma hepatocelular humano. Tumores não se desenvolveram quando apenas um ou outro desses genes foi superexpresso isoladamente.

Para caracterizar o microambiente, os pesquisadores recorreram à transcriptômica espacial (spatial transcriptomics). Essa técnica mostra quais genes estão ativados em um tecido e exatamente onde, no tecido, essa atividade está ocorrendo. Em um modelo murino de câncer de fígado associado à disfunção metabólica, os pesquisadores usaram esse método para observar a expressão gênica ao longo do tempo e por localização conforme os tumores hepáticos se desenvolviam, com foco em onde MYCN estava aumentando. Eles descobriram um agrupamento de 167 genes com expressão diferencial em áreas do fígado sem tumor que apresentavam níveis aumentados de MYCN. Eles chamaram esse agrupamento de “nicho MYCN” ("MYCN niche").

Com base nos dados de transcriptômica espacial em camundongos, os pesquisadores desenvolveram em seguida um modelo de aprendizado de máquina capaz de pegar as características de um determinado padrão de expressão gênica e gerar um escore que indica se ele corresponde ou não a um nicho MYCN. O modelo consegue fazer isso com 93% de acurácia.

O escore do nicho MYCN foi então calculado para conjuntos de dados humanos de carcinoma hepatocelular. Pacientes com escores mais altos do nicho MYCN apresentaram maior risco de recidiva tumoral e piores desfechos clínicos. Essa relação foi mais forte quando o escore foi derivado de tecido não tumoral do que de tecido tumoral. Assim, o escore representa uma prova de conceito de um biomarcador espacial que prevê o prognóstico com base em microambientes que promovem a formação de tumores.

O avanço ocorre enquanto a inteligência artificial demonstra um potencial mais amplo no cuidado oncológico além do diagnóstico. O tratamento do câncer só consegue atingir 46 das 750 mutações conhecidas que impactam a progressão e a recidiva da doença. Essa lacuna se alinha diretamente ao recém-publicado NHS 10 Year Plan, que pede diagnóstico mais precoce e um pipeline de intervenções acessíveis e personalizadas para manter os pacientes livres do câncer.

A lacuna de sobrevida pós-tratamento deixa pacientes em um estado vulnerável, após o término do tratamento, muitas vezes recebendo o conselho ultrapassado de “observar e esperar” ("watch and wait") o câncer retornar. Após cirurgia ou quimioterapia, a maioria dos sobreviventes de câncer, em praticamente todos os tipos de câncer, não dispõe de um tratamento padrão de manutenção.

Com IA, é possível reduzir essa lacuna ao analisar mais de 100.000 artigos de pesquisa revisados por pares para identificar medicamentos de baixo custo e baixa toxicidade, já disponíveis no mercado, capazes de atingir todo o espectro de 750 mutações driver do câncer. Como esses medicamentos já são genéricos, eles apoiam diretamente a ênfase do NHS 10 Year Plan em inovação custo-efetiva que reduza desigualdades em saúde.

O poder da IA está em sua capacidade de processar vastos conjuntos de dados, incluindo dados biológicos, clínicos e farmacológicos, para revelar conexões que humanos poderiam não perceber. Por exemplo, um estudo no banco de dados do National Institutes of Health (NIH) sugere que medicamentos anti-inflamatórios podem reduzir o risco de recidiva da doença em pacientes com câncer de mama em 42%. A IA pode identificar combinações de fármacos existentes que podem atingir simultaneamente múltiplas vulnerabilidades do câncer — por exemplo, quatro ou cinco ao mesmo tempo — maximizando o impacto e minimizando a toxicidade.

Novas terapias frequentemente levam mais de uma década e bilhões de libras antes de estarem disponíveis. Enquanto isso, sobreviventes de câncer ficam sem opções proativas para prevenir a recidiva durante um período em que a intervenção poderia melhorar drasticamente os desfechos. A lacuna de sobrevida, historicamente subfinanciada em comparação com o diagnóstico e o tratamento ativo, representa uma oportunidade significativa de mudar resultados por meio do reposicionamento de fármacos orientado por IA e da identificação de biomarcadores aprendidos por máquina.