Vacina personalizada de mRNA induz respostas duradouras de células T no câncer de mama triplo-negativo

Um ensaio clínico exploratório first-in-human (primeiro em humanos) incluiu pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) em estágio inicial, em até um ano após a conclusão da quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante padrão, com ou sem radioterapia. Todas as participantes haviam sido submetidas a cirurgia com intenção curativa. O estudo, publicado na revista Nature, avaliou a viabilidade, a segurança, a imunogenicidade e os desfechos clínicos de longo prazo de uma vacina individualizada de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) de neoantígeno.

O TNBC responde por aproximadamente 10-15% de todos os casos de câncer de mama e está associado a um alto risco de recorrência precoce. O TNBC não expressa receptores de estrogênio, progesterona e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), o que limita a elegibilidade para terapias-alvo hormonais ou dirigidas ao HER2. O risco de recorrência atinge seu pico nos primeiros três anos após o diagnóstico, especialmente entre pacientes de alto risco.

Mutações somáticas específicas do tumor foram identificadas por meio de sequenciamento de nova geração do tecido tumoral ressecado e selecionadas como alvos individualizados da vacina. Vacinas personalizadas foram fabricadas codificando até 20 mutações de câncer específicas de cada paciente em duas moléculas de mRNA RNA-lipoplex (RNA-LPX) formuladas em nanopartículas lipossomais para administração intravenosa. Esse desenho buscou aumentar a apresentação de antígenos pelas vias do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I e classe II para estimular respostas de células T citotóxicas e auxiliares.

As participantes receberam oito doses intravenosas ao longo de nove semanas, consistindo em seis administrações semanais e duas quinzenais. As três pacientes iniciais passaram por escalonamento de dose antes de receber a dose-alvo de 50 microgramas. O processo começa no momento da cirurgia, quando tecido tumoral e tecido normal pareado são submetidos ao sequenciamento de nova geração para identificar mutações somáticas exclusivas do câncer. Em seguida, algoritmos bioinformáticos preveem quais mutações têm maior probabilidade de gerar neoantígenos capazes de ser apresentados nas moléculas HLA da paciente e reconhecidos por células T.

Todas as 14 pacientes avaliáveis geraram respostas de células T induzidas ou amplificadas pela vacina contra pelo menos um neoantígeno personalizado. A maioria apresentou respostas contra múltiplas mutações, e nove pacientes desenvolveram respostas de células T direcionadas a cinco ou mais neoantígenos, indicando ampla ativação imune. Respostas imunes de alta magnitude foram detectadas em 86% das pacientes por ensaios ELISpot ex vivo de interferon gama, com várias participantes demonstrando 2.000 a 4.000 células produtoras de interferon gama por milhão de células mononucleares do sangue periférico.

Entre os neoantígenos avaliados, 82,9% desencadearam respostas imunes mensuráveis que não eram detectáveis antes da vacinação. Alvos imunogênicos derivaram de inserções, deleções e variantes de nucleotídeo único. Em pacientes com amostras suficientes para ensaios de estimulação in vitro, 51,8% das mutações testadas desencadearam respostas de células T. Entre estas, 64% foram mediadas exclusivamente por células T positivas para cluster of differentiation 4 (CD4), 20% por linfócitos T citotóxicos positivos para cluster of differentiation 8 (CD8) e 16% por células T CD4 e CD8.

A coloração por multímeros confirmou rápida expansão de células T CD8 positivas específicas para mutação durante a vacinação. Em certas pacientes, células específicas para neoantígeno constituíram até 17,5% das células T CD8 positivas circulantes e persistiram por anos. Em um caso, 10,3% das células T CD8 positivas circulantes reconheceram uma única mutação ao término do tratamento.

A instabilidade genômica do TNBC significa que os tumores frequentemente abrigam numerosas mutações somáticas. Algumas dessas mutações dão origem a fragmentos proteicos anormais encontrados apenas em células cancerosas. Como o sistema imune não foi tolerizado a essas sequências mutadas, esses neoantígenos representam alvos atraentes para a imunidade mediada por células T. O ensaio não foi desenhado para estabelecer uma ligação causal direta entre respostas imunes e desfechos clínicos.

A BioNTech recebeu sua segunda designação FDA Fast Track para um programa de vacina de mRNA no início de 2026. Embora esses dois programas, BNT113 (câncer de cabeça e pescoço HPV16+) e BNT111 (melanoma avançado), usem um conjunto fixo de neoantígenos, esse progresso está preparando o terreno para o caminho de regulação da BioNTech com sua crescente plataforma de vacina personalizada de neoantígenos de RNA.