Panorama dos inibidores de CDK: de fármacos CDK4/6 aprovados a estratégias de nova geração com CDK2
Os inibidores de CDK4/6 mudaram o padrão de tratamento do câncer de mama HR+/HER2− e ER+/HER2- ao melhorar significativamente a sobrevida livre de progressão em combinação com terapia endócrina. Com o surgimento de mecanismos de resistência, como perda de RB1 e aumento de CDK2, avançam estratégias seletivas para CDK4, abordagens duais CDK2/4 e novas modalidades como degradadores de proteínas.
A aprovação clínica dos inibidores de CDK4/6 no fim da década de 2010 marcou um divisor de águas no tratamento do câncer de mama ER+/HER2-, pois transformou o padrão de cuidado e melhorou os desfechos das pacientes. Esse marco foi resultado de décadas de pesquisa, remontando aos primeiros inibidores pan-CDK e culminando no desenvolvimento de compostos seletivos para CDK4/6.
Os inibidores de CDK4/6 palbociclib, ribociclib e abemaciclib remodelaram o tratamento do câncer de mama HR+/HER2−, com ganhos expressivos em sobrevida livre de progressão quando combinados à terapia endócrina. Embora todos compartilhem características centrais de ligação, diferenças na seletividade por quinases se traduzem em esquemas posológicos e perfis de segurança distintos.
Mecanismos emergentes de resistência, frequentemente envolvendo perda de RB1 ou aumento (upregulation) de CDK2, estão impulsionando estratégias de nova geração seletivas para CDK4 e duais CDK2/4. Inibidores de CDK2 altamente potentes e seletivos estão sendo avaliados na clínica como agentes únicos e em regimes de combinação, particularmente para enfrentar a resistência aos inibidores de CDK4/6.
Novas modalidades, incluindo degradadores de proteínas direcionados, também vêm ganhando destaque. Os compostos líderes na corrida para desenvolver o primeiro fármaco inibidor de CDK2 aprovado clinicamente, assim como as novas modalidades exploradas em fase pré-clínica, representam a próxima fronteira para enfrentar a resistência ao tratamento no câncer de mama.