Enhertu mais pertuzumab aprovado como primeira linha no câncer de mama metastático HER2+

Enhertu (trastuzumab deruxtecan) em combinação com pertuzumab foi aprovado nos EUA para o tratamento de primeira linha de pacientes adultos com câncer de mama HER2-positivo irressecável ou metastático, conforme determinado por um teste aprovado pela Food and Drug Administration (FDA). A aprovação, anunciada em 15 de dezembro de 2025, marca o primeiro novo tratamento em mais de uma década para essa população de pacientes.

A aprovação segue a Priority Review e a Breakthrough Therapy Designation pela FDA e se baseia nos resultados do estudo de Fase III DESTINY-Breast09. Os dados foram apresentados na Reunião Anual de 2025 da American Society of Clinical Oncology (ASCO) e publicados no The New England Journal of Medicine.

No estudo, Enhertu em combinação com pertuzumab reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 44% versus um taxano, trastuzumab e pertuzumab (THP) (com base em uma razão de risco de 0,56; intervalo de confiança [IC] de 95% 0,44-0,71; p<0,0001) como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo. A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 40,7 meses com Enhertu mais pertuzumab, em comparação com 26,9 meses com THP. O benefício de PFS de Enhertu mais pertuzumab versus THP foi consistente entre os subgrupos.

O perfil de segurança de Enhertu mais pertuzumab no DESTINY-Breast09 foi consistente com os perfis conhecidos de cada terapia individual, sem novas preocupações de segurança identificadas. Esta solicitação foi aprovada no âmbito do Real-Time Oncology Review (RTOR) da FDA, uma iniciativa da FDA para garantir que tratamentos seguros e eficazes estejam disponíveis aos pacientes o mais cedo possível.

A submissão regulatória nos EUA também foi revisada no âmbito do Project Orbis, que oferece uma estrutura para submissão e revisão concomitantes de medicamentos oncológicos entre parceiros internacionais participantes. Como parte do Project Orbis, o regime de primeira linha de Enhertu mais pertuzumab está sob revisão pela Swissmedic (SMC) da Suíça e pela Health Sciences Authority (HSA) de Singapura. Aplicações regulatórias separadas também estão em análise em outros países.

Após essa aprovação nos EUA, um montante de US$ 150 milhões é devido da AstraZeneca à Daiichi Sankyo como pagamento por marco (milestone) para a indicação de câncer de mama HER2-positivo irressecável ou metastático em primeira linha. As vendas de Enhertu nos EUA são reconhecidas pela Daiichi Sankyo.

Separadamente, um estudo retrospectivo, de mundo real, avaliou desfechos de pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo recebendo trastuzumab deruxtecan (T-DXd) em 12 hospitais de referência italianos. O estudo DE-REAL examinou os desfechos de pacientes com base em numerosas características clínicas, como idade, índice de massa corporal (BMI), graduação de toxicidade, interações medicamentosas (DDIs) e outras. Os desfechos de interesse incluíram a sobrevida livre de progressão em mundo real (rwPFS) e a sobrevida global (OS).

Um total de 143 pacientes foi incluído no estudo; a mediana de idade foi de 66 anos (variação, 37 a 90 anos) no total e de 57 anos no início da terapia com T-DXd. Quatro pacientes (3%) eram do sexo masculino e 139 eram do sexo feminino, 64 das quais estavam em pós-menopausa. A positividade para receptor de estrogênio estava presente em 75% dos pacientes.

Em um tempo mediano de seguimento de 12 meses, a idade não pareceu estar significativamente associada à mediana de rwPFS, que foi de 10 meses para pacientes com menos de 75 anos e de 9 meses para pacientes com 75 anos ou mais (razão de risco [HR], 1,37; P =.47). As medianas de rwPFS foram de 10 meses para pacientes com menos de 65 anos e de 8 meses para pacientes com 65 anos ou mais (HR 1,41; P =.22).

No entanto, em pacientes com menos de 65 anos, a mediana de OS foi de 12 meses, o que foi favorável em comparação com a mediana de OS de 10 meses em pacientes com 65 anos ou mais (HR, 2,06; P =.02). As taxas de comorbidades e polifarmácia foram maiores em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com aqueles com menos de 65 anos (48,6% vs 18,9%; P =.001).

Pacientes com BMI de 25 kg/m2 ou mais tiveram uma mediana de rwPFS de 11 meses, significativamente mais longa do que a mediana de rwPFS de 9 meses em pacientes com BMI inferior a 25 kg/m2 (HR, 0,58; P =.04). No entanto, as medianas de OS não diferiram significativamente por BMI (12 meses vs 11 meses, respectivamente; HR, 0,88; P =.7).

Também foi observada uma associação entre maior BMI mediano e a presença de toxicidades (P =.01). Em particular, a náusea pareceu mais prevalente em pacientes com BMI de 25 kg/m2 ou mais, em comparação com BMI inferior a 25 kg/m2 (P =.019).

Em geral, as DDIs na linha de base não pareceram estar significativamente associadas aos desfechos de sobrevida. No entanto, pacientes com DDIs de qualquer risco apresentaram náusea (P =.018) ou astenia (P =.003) com maior frequência do que pacientes sem DDIs de risco. No geral, entre os pacientes deste estudo, reduções de dose foram relatadas em 26% dos pacientes, com descontinuação permanente de T-DXd relatada em 3%.

Enhertu é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) DXd direcionado ao HER2 especificamente desenvolvido, descoberto pela Daiichi Sankyo e sendo desenvolvido e comercializado conjuntamente pela AstraZeneca e Daiichi Sankyo. Mais de dois milhões de casos de câncer de mama foram diagnosticados em 2022, com mais de 665.000 mortes globalmente. Nos EUA, mais de 300.000 casos de câncer de mama são diagnosticados anualmente, com mais de 42.000 mortes.