Medicamentos GLP-1 reduzem risco de transtornos por uso de substâncias e mortes por overdose, aponta estudo

Agonistas do receptor de GLP-1, como semaglutide e tirzepatide, estão associados a menor risco de desenvolver transtornos por uso de substâncias em todas as principais substâncias com potencial de dependência e a menor risco de danos graves — incluindo overdose e morte — em pessoas que já têm esses transtornos, segundo um estudo publicado em 4 de março no The BMJ.

Pesquisadores da Washington University School of Medicine in St. Louis analisaram prontuários eletrônicos de 606.434 veteranos dos EUA com diabetes tipo 2. Os participantes foram divididos em dois grupos: aqueles sem um transtorno por uso de substâncias pré-existente e aqueles que já apresentavam um transtorno por uso de substâncias. O estudo revisou seus registros de saúde por até três anos, a partir do momento em que começaram a tomar um agonista do receptor de GLP-1 — mais comumente semaglutide, liraglutide ou dulaglutide — ou outro tipo de medicamento, chamado inibidor de SGLT2, para tratar o diabetes.

Em comparação com pacientes tratados para diabetes com um medicamento não-GLP-1, o uso de GLP-1 esteve associado a um risco 14% menor de desenvolver qualquer transtorno por uso de substâncias. O risco de desenvolver cada transtorno por uso de substâncias também caiu de forma significativa — 18% para álcool, 14% para cannabis, 20% para cocaína e nicotina, e 25% para opioides. Isso se traduziu em sete novos diagnósticos a menos de transtorno por uso de substâncias por 1.000 usuários de GLP-1.

Entre pacientes com transtorno por uso de substâncias pré-existente, os GLP-1s foram associados a menos internações, overdoses e mortes relacionadas ao uso de substâncias. Após três anos, houve redução de 30% nas visitas ao pronto-socorro, 25% nas internações, 40% em overdose e 50% nas mortes relacionadas a drogas. Isso se traduziu em 12 eventos graves a menos por 1.000 usuários de GLP-1.

Pacientes relataram diminuição do interesse por álcool e nicotina ao tomar GLP-1s, e estudos observacionais mostraram uma associação entre o tratamento com medicação GLP-1 e menor risco de transtornos por uso de álcool e cannabis, overdose por opioides e internação relacionada ao álcool. Mas esses estudos examinaram as substâncias uma de cada vez.

Há receptores de GLP-1 no cérebro em regiões que modulam o processamento de recompensa. Um estudo recente publicado na eBioMedicine constatou que o medicamento tirzepatide reduz o consumo de álcool e previne comportamentos de recaída em roedores.

A equipe de pesquisa testou como tirzepatide afeta o sistema de recompensa do cérebro usando camundongos machos. Quando os camundongos receberam álcool, seus níveis de dopamina dispararam. No entanto, quando os pesquisadores administraram tirzepatide aos camundongos antes do álcool, esse aumento de dopamina foi em grande parte bloqueado. O medicamento impediu a recompensa química geralmente associada ao consumo de álcool.

Para verificar se esse efeito era direto, os pesquisadores administraram álcool diretamente no nucleus accumbens de alguns camundongos, em vez de injetá-lo em seus corpos. Tirzepatide ainda bloqueou a liberação de dopamina. Isso sugere que o medicamento interage diretamente com o circuito de recompensa do cérebro.

A equipe também examinou hábitos de consumo voluntário tanto em ratos machos quanto fêmeas. Eles usaram um modelo de acesso intermitente, que oferece álcool aos animais em dias alternados para estimular maior consumo. Uma única dose de tirzepatide reduziu o consumo de álcool dos animais em mais da metade e também diminuiu a preferência geral por álcool em comparação com água pura.

Para estudar recaída, os pesquisadores retiraram temporariamente o álcool de ratos que haviam se habituado a consumi-lo. Normalmente, essa abstinência forçada faz com que os animais bebam muito mais do que o habitual quando o álcool é devolvido. Quando os pesquisadores administraram tirzepatide antes de devolver o álcool, os ratos não apresentaram esse pico de consumo. Em vez de beber mais, a ingestão de álcool caiu abaixo dos níveis basais originais. O medicamento preveniu com sucesso o comportamento semelhante à recaída.

Baseline Therapeutics e Eli Lilly estão avançando com programas de fase 3 com GLP-1RAs para transtorno por uso de álcool. Quase 29 milhões de americanos vivem com transtorno por uso de álcool. Tirzepatide é um medicamento mais recente que imita dois hormônios intestinais diferentes ao mesmo tempo. Ele tem como alvo o receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1, juntamente com outro receptor para um hormônio chamado polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose. O medicamento já está aprovado e é amplamente usado para o tratamento de diabetes e obesidade.