Les médicaments GLP-1 réduisent le risque de troubles liés à l’usage de substances et les décès par overdose, selon une étude

Les agonistes des récepteurs du GLP-1 tels que semaglutide et tirzepatide sont associés à une diminution du risque de développer des troubles liés à l’usage de substances pour l’ensemble des principales substances addictives, ainsi qu’à une baisse du risque de dommages graves, y compris les overdoses et les décès, chez les personnes qui présentent déjà ces troubles, selon une étude publiée le 4 mars dans The BMJ.

Des chercheurs de la Washington University School of Medicine de St. Louis ont analysé les dossiers médicaux électroniques de 606 434 anciens combattants américains atteints de diabète de type 2. Les participants ont été répartis en deux groupes : ceux sans trouble lié à l’usage de substances préexistant et ceux qui présentaient déjà un tel trouble. L’étude a examiné rétrospectivement leurs dossiers de santé pendant une période pouvant aller jusqu’à 3 ans, à partir du moment où ils ont commencé à prendre soit un agoniste des récepteurs du GLP-1 — le plus souvent semaglutide, liraglutide ou dulaglutide — soit un autre type de médicament, appelé inhibiteur de SGLT2, pour traiter leur diabète.

Par rapport aux patients traités pour leur diabète avec un médicament non-GLP-1, l’utilisation d’un GLP-1 était associée à une réduction de 14 % du risque de développer un trouble lié à l’usage de substances, quel qu’il soit. Le risque de développer chacun de ces troubles a également diminué de manière significative — de 18 % pour l’alcool, 14 % pour le cannabis, 20 % pour la cocaïne et la nicotine, et 25 % pour les opioïdes. Cela correspondait à 7 nouveaux diagnostics de troubles liés à l’usage de substances en moins pour 1 000 utilisateurs de GLP-1.

Chez les patients présentant un trouble lié à l’usage de substances préexistant, les GLP-1 étaient associés à moins d’hospitalisations, d’overdoses et de décès liés à l’usage de substances. Après 3 ans, on observait une réduction de 30 % des passages aux urgences, de 25 % des hospitalisations, de 40 % des overdoses et de 50 % des décès liés aux drogues. Cela correspondait à 12 événements graves en moins pour 1 000 utilisateurs de GLP-1.

Les patients ont signalé une baisse de l’intérêt pour l’alcool et la nicotine lorsqu’ils prenaient des GLP-1, et des études observationnelles ont montré une association entre le traitement par médicament GLP-1 et une diminution du risque de troubles liés à l’usage d’alcool et de cannabis, d’overdose aux opioïdes et d’hospitalisation liée à l’alcool. Mais ces études examinaient les substances une par une.

Il existe des récepteurs du GLP-1 dans le cerveau, dans des régions qui modulent le traitement de la récompense. Une étude récente publiée dans eBioMedicine a montré que le médicament tirzepatide réduit la consommation d’alcool et empêche les comportements de rechute chez les rongeurs.

L’équipe de recherche a testé l’effet du tirzepatide sur le système de récompense cérébral chez des souris mâles. Lorsque les souris recevaient de l’alcool, leurs taux de dopamine augmentaient fortement. Cependant, lorsque les chercheurs administraient du tirzepatide aux souris avant l’alcool, cette poussée de dopamine était en grande partie bloquée. Le médicament empêchait la récompense chimique habituellement associée à la consommation d’alcool.

Pour déterminer si cet effet était direct, les chercheurs ont administré l’alcool directement dans le noyau accumbens de certaines souris, au lieu de l’injecter dans leur organisme. Le tirzepatide bloquait toujours la libération de dopamine. Cela suggère que le médicament interagit directement avec les circuits cérébraux de la récompense.

L’équipe a également examiné les habitudes de consommation volontaire chez des rats mâles et femelles. Elle a utilisé un modèle d’accès intermittent, qui fournit de l’alcool aux animaux un jour sur deux afin d’encourager une consommation plus importante. Une dose unique de tirzepatide a réduit de plus de moitié la consommation d’alcool des animaux et a également diminué leur préférence globale pour l’alcool par rapport à l’eau seule.

Pour étudier la rechute, les chercheurs ont temporairement retiré l’alcool à des rats habitués à en boire. Normalement, cette abstinence forcée pousse les animaux à boire beaucoup plus que d’habitude une fois l’alcool réintroduit. Lorsque les chercheurs ont administré du tirzepatide avant de remettre l’alcool à disposition, les rats n’ont pas montré cette hausse de consommation. Au lieu de boire davantage, leur consommation d’alcool est tombée en dessous de leurs niveaux initiaux de référence. Le médicament a effectivement empêché ce comportement de type rechute.

Baseline Therapeutics et Eli Lilly font tous deux progresser des programmes de phase 3 avec des GLP-1RA pour le trouble lié à l’usage d’alcool. Près de 29 millions d’Américains vivent avec un trouble lié à l’usage d’alcool. Tirzepatide est un médicament plus récent qui mime simultanément deux hormones intestinales différentes. Il cible le récepteur du glucagon-like peptide-1 ainsi qu’un autre récepteur d’une hormone appelée polypeptide insulinotrope dépendant du glucose. Le médicament est déjà approuvé et largement utilisé dans le traitement du diabète et de l’obésité.