연구: GLP-1 약물, 물질사용장애 및 과다복용 사망 위험 낮춘다

GLP-1 수용체 작용제인 semaglutide와 tirzepatide는 모든 주요 중독성 물질에서 물질사용장애 발생 위험 감소와, 이미 해당 장애가 있는 사람에서 과다복용과 사망을 포함한 중증 위해 위험 감소와 연관돼 있다는 연구 결과가 3월 4일 The BMJ에 게재됐다.

St. Louis의 Washington University School of Medicine 연구진은 제2형 당뇨병을 가진 미국 재향군인 606,434명의 전자의무기록을 분석했다. 참가자는 기존 물질사용장애가 없는 군과 이미 물질사용장애가 있는 군, 두 집단으로 나뉘었다. 연구진은 참가자들이 당뇨병 치료를 위해 GLP-1 수용체 작용제(대부분 semaglutide, liraglutide 또는 dulaglutide) 또는 SGLT2 억제제라 불리는 다른 계열의 약물을 복용하기 시작한 시점부터 최대 3년까지의 건강기록을 후향적으로 살폈다.

GLP-1이 아닌 약물로 당뇨병 치료를 받은 환자와 비교했을 때, GLP-1 사용은 모든 물질사용장애 발생 위험을 14% 낮추는 것과 연관됐다. 각 물질사용장애의 발생 위험도 유의하게 감소했는데, 알코올 18%, 대마 14%, 코카인과 니코틴 20%, 오피오이드 25% 감소였다. 이는 GLP-1 사용자 1,000명당 새로운 물질사용장애 진단이 7건 더 적었다는 의미다.

기존 물질사용장애가 있는 환자에서는 GLP-1이 물질사용과 관련된 입원, 과다복용, 사망 감소와 연관됐다. 3년 후 응급실 방문은 30% 감소, 입원은 25% 감소, 과다복용은 40% 감소, 약물 관련 사망은 50% 감소했다. 이는 GLP-1 사용자 1,000명당 중증 위해 사건이 12건 더 적었다는 의미다.

GLP-1을 복용하는 동안 알코올과 니코틴에 대한 관심이 줄었다고 환자들이 보고해 왔고, 관찰 연구에서는 GLP-1 약물 치료와 알코올 및 대마 사용장애, 오피오이드 과다복용, 알코올 관련 입원 위험 감소 간의 연관성이 확인됐다. 다만 이러한 연구들은 물질을 한 번에 하나씩만 살폈다.

뇌에는 보상 처리(reward processing)를 조절하는 영역에 GLP-1 수용체가 존재한다. eBioMedicine에 최근 게재된 연구에서는 tirzepatide가 설치류에서 알코올 섭취를 줄이고 재발 행동을 예방한다는 사실이 확인됐다.

연구팀은 수컷 생쥐를 이용해 tirzepatide가 뇌의 보상 시스템에 어떤 영향을 미치는지 시험했다. 생쥐가 알코올을 투여받으면 도파민 수치가 급증했다. 그러나 알코올 투여 전에 생쥐에 tirzepatide를 투여하자 이 도파민 급증이 대부분 차단됐다. 이 약물은 알코올 섭취와 보통 연관되는 화학적 보상을 억제했다.

이 효과가 직접적인지 보기 위해 연구진은 일부 생쥐에서는 알코올을 전신에 주사하는 대신 측좌핵(nucleus accumbens)에 직접 주입했다. 그럼에도 tirzepatide는 도파민 방출을 차단했다. 이는 해당 약물이 뇌의 보상 회로와 직접 상호작용함을 시사한다.

연구팀은 수컷과 암컷 쥐 모두에서 자발적 음주 습관도 조사했다. 이들은 간헐적 접근(intermittent access) 모델을 사용했는데, 이는 더 많은 음주를 유도하기 위해 동물에게 격일로 알코올을 제공하는 방식이다. tirzepatide를 1회 투여하자 동물의 알코올 섭취는 절반 이상 감소했으며, 맹물에 비해 알코올을 선호하는 정도도 전반적으로 낮아졌다.

재발을 연구하기 위해 연구진은 알코올에 익숙해진 쥐에게서 일시적으로 알코올을 제거했다. 일반적으로 이러한 강제 금주는 알코올이 다시 제공되면 동물이 평소보다 훨씬 더 많이 마시게 만든다. 연구진이 알코올을 다시 제공하기 전에 tirzepatide를 투여하자, 쥐는 이러한 음주 급증을 보이지 않았다. 더 많이 마시는 대신 알코올 섭취량은 원래의 기저치(baseline)보다 낮은 수준으로 떨어졌다. 이 약물은 재발 유사 행동을 성공적으로 예방했다.

Baseline Therapeutics와 Eli Lilly는 알코올 사용장애에 대해 GLP-1RA를 활용한 3상 프로그램을 모두 진행 중이다. 미국에서는 약 2,900만 명이 알코올 사용장애를 앓고 있다. Tirzepatide는 서로 다른 2가지 장 호르몬을 동시에 모방하는 비교적 새로운 약물이다. 이는 glucagon-like peptide-1 수용체와 함께 glucose-dependent insulinotropic polypeptide라는 호르몬의 또 다른 수용체를 표적으로 한다. 이 약물은 이미 당뇨병과 비만 치료에 승인돼 널리 사용되고 있다.