GLP-1薬が物質使用障害と過量摂取死のリスクを低下、研究で判明

GLP-1受容体作動薬であるsemaglutideやtirzepatideは、主要なあらゆる依存性物質における物質使用障害の新規発症リスク低下と、既にそうした障害を有する人々における過量摂取や死亡を含む重篤な有害転帰のリスク低下と関連している。3月4日にThe BMJに掲載された研究で示された。

米St. LouisのWashington University School of Medicineの研究者らは、2型糖尿病の米国退役軍人606,434人の電子健康記録を解析した。参加者は、既往の物質使用障害がない群と、令人既に物質使用障害を有する群の2群に分けられた。研究では、糖尿病治療としてGLP-1受容体作動薬（最も一般的にはsemaglutide、liraglutide、dulaglutide）または別の種類の薬剤であるSGLT2阻害薬のいずれかを開始した時点から、最長3年にわたり健康記録を後ろ向きに追跡した。

GLP-1以外の薬剤で糖尿病治療を受けた患者と比べ、GLP-1の使用は、あらゆる物質使用障害の新規発症リスクが14%低いことと関連していた。各物質使用障害の発症リスクも有意に低下し、アルコールで18%、大麻で14%、コカインおよびニコチンで20%、オピオイドで25%の低下がみられた。これは、GLP-1使用者1,000人あたり、新規の物質使用障害診断が7件少ないことに相当した。

既往の物質使用障害を有する患者では、GLP-1は物質使用に関連する入院、過量摂取、死亡の減少と結び付いていた。3年後には、救急外来受診が30%減、入院が25%減、過量摂取が40%減、薬物関連死亡が50%減となった。これは、GLP-1使用者1,000人あたり、重篤な有害事象が12件少ないことに相当した。

GLP-1を使用中にアルコールやニコチンへの関心が低下したと患者が報告しており、観察研究では、GLP-1薬による治療がアルコールおよび大麻使用障害、オピオイド過量摂取、アルコール関連入院のリスク低下と関連することが示されている。しかし、これらの研究は物質を1つずつ個別に検討していた。

脳には報酬処理を調節する領域にGLP-1受容体が存在する。eBioMedicineに掲載された最近の研究では、薬剤tirzepatideがげっ歯類でアルコール摂取を減らし、再発行動を防ぐことが示された。

研究チームは、雄マウスを用いてtirzepatideが脳の報酬系に与える影響を検証した。マウスにアルコールを投与するとドーパミン濃度が急上昇した。しかし、研究者らがアルコール投与前にtirzepatideを投与すると、このドーパミンの急増は大部分が抑制された。薬剤は、通常アルコール摂取に伴う化学的報酬を遮断した。

この効果が直接的かどうかを確かめるため、研究者らは一部のマウスで、体内に注射する代わりに側坐核へアルコールを直接投与した。tirzepatideはそれでもドーパミン放出を遮断した。これは、この薬剤が脳の報酬回路と直接相互作用することを示唆する。

チームはまた、雄雌両方のラットにおける自発的飲酒習慣も調べた。より多量の飲酒を促すため、間欠的アクセスモデルを用い、動物に隔日でアルコールを与えた。tirzepatideを1回投与すると、動物のアルコール摂取量は半分以上減少し、真水と比べたアルコール全体の嗜好性も低下した。

再発を検討するため、研究者らは飲酒に慣れたラットから一時的にアルコールを取り上げた。通常、この強制的禁酒により、アルコールが戻されると動物は普段よりはるかに多く飲むようになる。研究者らがアルコールを戻す前にtirzepatideを投与したところ、ラットはこの飲酒の急増を示さなかった。飲酒量は増えるどころか、元のベースライン水準を下回った。薬剤は再発様行動を成功裏に防いだ。

Baseline TherapeuticsとEli Lillyはいずれも、アルコール使用障害に対するGLP-1RAを用いた第3相プログラムを前進させている。米国では約2,900万人がアルコール使用障害を抱えて生活している。tirzepatideは、2種類の異なる消化管ホルモンを同時に模倣する新しい薬剤である。glucagon-like peptide-1受容体に加え、glucose-dependent insulinotropic polypeptideと呼ばれるホルモンの別の受容体も標的とする。この薬剤はすでに糖尿病と肥満の治療として承認され、広く使用されている。