FDA aprova acalabrutinib + venetoclax como tratamento de primeira linha para LLC e LLS

A FDA aprovou a combinação de acalabrutinib (Calquence) e venetoclax (Venclexta) para o tratamento de pacientes adultos com leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma linfocítico de pequenas células (LLS). A aprovação estabelece acalabrutinib-venetoclax como uma opção de primeira linha sem quimioterapia, com duração fixa de 14 meses, para adultos com LLC/LLS e como o primeiro esquema baseado em inibidor de BTK com duração limitada nos Estados Unidos.

A aprovação abrange pacientes adultos com LLC e LLS, a forma mais comum de leucemia em adultos. Nos Estados Unidos, estima-se que 18.500 pacientes tenham sido tratados na primeira linha para LLC em 2024. Embora alguns indivíduos permaneçam assintomáticos no diagnóstico, outros apresentam fadiga, infecções, aumento de linfonodos e outros sintomas sistêmicos à medida que linfócitos B anormais se acumulam no sangue, na medula óssea e no tecido linfático.

A aprovação se baseia nos resultados do estudo de fase III AMPLIFY, apresentados na Reunião Anual de 2024 da American Society of Hematology e publicados no The New England Journal of Medicine. Com seguimento mediano de 40,8 meses, acalabrutinib mais venetoclax gerou uma taxa estimada de sobrevida livre de progressão em 3 anos de 76,5%, em comparação com 66,5% com a quimioimunoterapia padrão, definida pela escolha do investigador entre fludarabina mais ciclofosfamida e rituximab, ou bendamustina mais rituximab.

A mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço da combinação, versus 47,6 meses no grupo de quimioterapia. O esquema reduziu em 35% o risco de progressão da doença ou morte em comparação com a quimioimunoterapia.

A taxa estimada de sobrevida global em 36 meses foi de 94,1% com acalabrutinib mais venetoclax, versus 85,9% com o tratamento padrão.

As taxas de doença residual mínima indetectável no sangue periférico por citometria de fluxo, com sensibilidade de 10–4, na população por intenção de tratar foram de 51,0% com acalabrutinib mais venetoclax, versus 26,8% com o tratamento padrão. No entanto, entre os pacientes avaliáveis, as taxas de doença residual mínima indetectável ao final do tratamento e 3 meses após o término do tratamento foram de 45,0% e 38,0%, respectivamente, no braço acalabrutinib/venetoclax, versus 72,9% e 77,9%, respectivamente, no braço padrão.

O estudo incluiu pacientes sem del(17p) ou mutação de TP53 em 27 países entre 2019 e 2021, com continuidade durante a pandemia de COVID-19. Os pacientes foram randomizados para receber acalabrutinib mais venetoclax por duração fixa, a mesma combinação com obinutuzumab, ou quimioimunoterapia padrão. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada por revisão independente. Acalabrutinib foi administrado por duração fixa de 14 ciclos de 28 dias. Os pacientes no braço padrão receberam tratamento por 6 ciclos.

Os eventos adversos de grau 3 ou superior mais comuns, de interesse clínico, no braço acalabrutinib/venetoclax foram eventos cardíacos (1,7%), fibrilação atrial ou flutter (0,3%), hipertensão (2,7%), hemorragia (1,0%), neutropenia (32,3%), infecção (12,4%), segundo câncer primário (1,7%) e síndrome de lise tumoral (0,3%).

Os achados de segurança foram consistentes com o perfil conhecido de acalabrutinib, e não foram identificados novos sinais de segurança.

Acalabrutinib mais venetoclax já está aprovado na União Europeia, no Canadá e no Reino Unido, com outras análises regulatórias em andamento. Além de LLC e LLS, acalabrutinib é aprovado em vários mercados para linfoma de células do manto e está sendo estudado em um programa de desenvolvimento mais amplo em neoplasias de células B, incluindo linfoma difuso de grandes células B.