FDA genehmigt Acalabrutinib plus Venetoclax als Erstlinientherapie bei CLL und SLL

Die FDA hat die Kombination aus acalabrutinib (Calquence) und venetoclax (Venclexta) zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) zugelassen. Mit der Zulassung wird acalabrutinib-venetoclax zu einer chemotherapiefreien, 14-monatigen Erstlinienoption mit fester Behandlungsdauer für erwachsene CLL/SLL-Patienten sowie zum ersten zeitlich begrenzten, auf einem BTK-Inhibitor basierenden Regime in den Vereinigten Staaten.

Die Zulassung umfasst erwachsene Patienten mit CLL und SLL, der häufigsten Leukämie im Erwachsenenalter. In den Vereinigten Staaten wurden 2024 schätzungsweise 18.500 Patienten in der Erstlinienbehandlung der CLL behandelt. Während einige Betroffene bei Diagnosestellung asymptomatisch bleiben, entwickeln andere Müdigkeit, Infektionen, Lymphknotenschwellungen und weitere systemische Symptome, wenn sich abnorme B-Lymphozyten in Blut, Knochenmark und lymphatischem Gewebe ansammeln.

Die Zulassung basiert auf Ergebnissen der Phase-III-Studie AMPLIFY, die auf dem Annual Meeting 2024 der American Society of Hematology vorgestellt und im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,8 Monaten erzielte acalabrutinib plus venetoclax eine geschätzte 3-Jahres-Rate des progressionsfreien Überlebens von 76,5% gegenüber 66,5% unter der Standard-Chemoimmuntherapie, die nach Wahl des Prüfarztes aus fludarabine plus cyclophosphamide und rituximab oder bendamustine plus rituximab bestand.

Das mediane progressionsfreie Überleben wurde im Kombinationsarm nicht erreicht, gegenüber 47,6 Monaten in der Chemotherapiegruppe. Das Regime senkte im Vergleich zur Chemoimmuntherapie das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 35%.

Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 94,1% unter acalabrutinib plus venetoclax gegenüber 85,9% unter Standardbehandlung.

Die Raten nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) im peripheren Blut mittels Durchflusszytometrie bei einer Sensitivität von 10–4 in der Intention-to-treat-Population lagen bei 51,0% unter acalabrutinib plus venetoclax gegenüber 26,8% unter Standardbehandlung. Bei auswertbaren Patienten betrugen die Raten nicht nachweisbarer MRD am Ende der Behandlung und 3 Monate nach Behandlungsende jedoch 45,0% bzw. 38,0% im acalabrutinib/venetoclax-Arm gegenüber 72,9% bzw. 77,9% im Standardarm.

In die Studie wurden zwischen 2019 und 2021 in 27 Ländern Patienten ohne del(17p) oder TP53 mutation eingeschlossen; die Rekrutierung lief auch während der COVID-19-Pandemie weiter. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder acalabrutinib plus venetoclax für eine feste Behandlungsdauer, dieselbe Kombination mit obinutuzumab oder eine Standard-Chemoimmuntherapie. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, beurteilt durch eine unabhängige Review. Acalabrutinib wurde über eine feste Dauer von 14 Zyklen zu je 28 Tagen verabreicht. Patienten im Standardarm erhielten die Behandlung über 6 Zyklen.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder höher von klinischem Interesse im acalabrutinib/venetoclax-Arm waren kardiale Ereignisse (1,7%), Vorhofflimmern oder -flattern (0,3%), Hypertonie (2,7%), Blutungen (1,0%), Neutropenie (32,3%), Infektionen (12,4%), zweite primäre Krebserkrankung (1,7%) und Tumorlysesyndrom (0,3%).

Die Sicherheitsbefunde entsprachen dem bekannten Profil von acalabrutinib, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Acalabrutinib plus venetoclax ist bereits in der Europäischen Union, Kanada und dem Vereinigten Königreich zugelassen; weitere regulatorische Prüfungen laufen. Über CLL und SLL hinaus ist acalabrutinib in mehreren Märkten für mantle cell lymphoma zugelassen und wird im Rahmen eines breiteren Entwicklungsprogramms bei B-Zell-Malignomen untersucht, darunter diffuse large B-cell lymphoma.