FDA Aceita NDA de tirabrutinib para PCNSL Recidivado/Refratário e Define Data de Ação para Dezembro de 2026

A FDA aceitou um pedido de novo medicamento (NDA, na sigla em inglês) para tirabrutinib (Velexbru), um inibidor de tirosina quinase de Bruton de segunda geração, para o tratamento de pacientes com linfoma primário do sistema nervoso central recidivado/refratário. A agência reguladora atribuiu uma data-alvo de ação, conforme o Prescription Drug User Fee Act, de 18 de dezembro de 2026.

A solicitação foi submetida pela via de aprovação acelerada e é sustentada por resultados do estudo PROSPECT de fase 2 (NCT04947319). A leitura mais recente do ensaio foi apresentada no 2025 American Society for Clinical Oncology Annual Meeting.

Com seguimento mediano de 11,5 meses, os pacientes tratados com tirabrutinib (n = 48) alcançaram uma taxa de resposta global de 67% (IC 95%, 52%-80%), incluindo uma taxa de resposta completa de 44% (IC 95%, 29%-59%). A incidência de respostas parciais, doença estável e doença progressiva foi de 23% (IC 95%, 12%-37%), 19% (IC 95%, 9%-33%) e 13% (IC 95%, 5%-25%), respectivamente. Um paciente não foi avaliável (IC 95%, 0%-11%).

A mediana da duração de resposta com tirabrutinib foi de 9,3 meses (IC 95%, 4,6-14,6), e o tempo mediano até a resposta foi de 1 mês (intervalo, 0,9-3,7 meses). A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 6 meses (IC 95%, 5,3-11,1), enquanto a mediana de sobrevida global não foi alcançada (IC 95%, 12,5-NE).

Pacientes com 18 anos ou mais com PCNSL recidivado/refratário com uma lesão cerebral mensurável de mais de 1,0 cm de diâmetro, status de desempenho ECOG de 0 a 2, expectativa de vida de pelo menos 3 meses e tratamento prévio com pelo menos 1 metotrexato em alta dose eram elegíveis para inclusão no estudo. Os participantes receberam 480 mg de tirabrutinib em monoterapia, uma vez ao dia, até o fim do tratamento, progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana no estudo foi de 65,5 anos (intervalo, 34-87), e 44% dos pacientes eram homens. Além disso, a maioria dos pacientes tinha escore de desempenho ECOG 1 (63%), escore mediano de desempenho de Karnofsky de 85 (intervalo, 50-100) e havia recebido rituximab (Rituxan; 90%) ou cytarabine (52%) previamente. Um total de 63% dos pacientes havia recebido 1 linha prévia de tratamento para PCNSL. Todos os pacientes haviam recebido tratamentos prévios com metotrexato; outros tratamentos anteriores incluíram radioterapia (33%) e transplantes de células-tronco hematopoéticas (10%). Um pouco mais de pacientes apresentavam doença refratária (48%) no momento do tratamento mais recente do que doença recidivada (46%).

O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta global conforme os critérios do International PCNSL Collaborative Group e avaliada por um comitê de revisão independente. Os desfechos secundários incluíram duração de resposta, tempo até a resposta, melhor resposta global e segurança, sendo a sobrevida global e a sobrevida livre de progressão desfechos exploratórios.

Os achados de segurança do estudo de fase 2 mostraram que 98% dos pacientes apresentaram pelo menos 1 evento adverso emergente do tratamento de qualquer grau, incluindo 56% com eventos de grau 3 ou superior. Além disso, 75% e 27% dos pacientes apresentaram eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau ou de grau 3 ou superior. Eventos adversos emergentes do tratamento graves ocorreram em 44% dos pacientes, com 10% apresentando eventos adversos graves relacionados ao tratamento.

Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns de qualquer grau incluíram quedas, fadiga, anemia, linfopenia, cefaleia e diarreia. Os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns de grau 3 ou superior incluíram neutropenia, quedas, estado confusional, exantema maculopapular, anemia e linfopenia. Eventos adversos emergentes do tratamento que levaram à interrupção de dose, redução ou retirada do estudo ocorreram em 50%, 10% e 10% dos pacientes.

Tirabrutinib foi bem tolerado, com eventos cardíacos ocorrendo em menos de 10% dos pacientes, sem gravidade acima de grau 2.

Se aprovado, tirabrutinib se tornaria a primeira terapia inibidora da tirosina quinase de Bruton comercialmente disponível nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com PCNSL recidivado/refratário.

O linfoma primário do sistema nervoso central recidivado ou refratário é uma forma rara e agressiva de linfoma não Hodgkin com opções terapêuticas limitadas. O PCNSL fica restrito ao cérebro, medula espinhal, olho ou leptomeninges, sem envolvimento sistêmico. É considerado raro, com taxa de incidência anual de aproximadamente cinco casos por um milhão de pessoas nos Estados Unidos. As taxas podem ser mais altas entre pessoas imunocomprometidas com 65 anos ou mais. Apesar das melhorias nos desfechos de pacientes recém-diagnosticados após o tratamento de indução, aproximadamente 20% a 30% dos pacientes são refratários à terapia inicial e até 60% acabam apresentando recidiva.

Um ensaio global randomizado de fase 3 está atualmente recrutando pacientes com PCNSL recidivado/refratário. Esse estudo pretende servir como estudo confirmatório para a indicação.

Tirabrutinib já recebeu aprovações regulatórias em outros países. No Japão, foi aprovado em março de 2020 para o tratamento de PCNSL recidivado/refratário e lançado em maio de 2020 sob o nome comercial Velexbru. Posteriormente, foi aprovado no Japão em agosto de 2020 para o tratamento de macroglobulinemia de Waldenstrom e linfoma linfoplasmocítico. Tirabrutinib foi aprovado para PCNSL recidivado/refratário na Coreia do Sul em novembro de 2021 e em Taiwan em fevereiro de 2022.