La FDA approuve l’association acalabrutinib + venetoclax en première ligne dans la LLC et le SLL

La FDA a approuvé l’association acalabrutinib (Calquence) et venetoclax (Venclexta) pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de lymphome lymphocytique à petits lymphocytes (SLL). Cette approbation établit acalabrutinib-venetoclax comme une option de première ligne sans chimiothérapie, d’une durée fixe de 14 mois, chez l’adulte atteint de LLC/SLL, et constitue le premier schéma à durée limitée fondé sur un inhibiteur de BTK aux États-Unis.

L’approbation concerne les patients adultes atteints de LLC et de SLL, la leucémie de l’adulte la plus fréquente. Aux États-Unis, on estime qu’en 2024, 18 500 patients ont été traités en première ligne dans la LLC. Si certaines personnes restent asymptomatiques au moment du diagnostic, d’autres présentent une fatigue, des infections, une augmentation de volume des ganglions lymphatiques et d’autres symptômes systémiques à mesure que des lymphocytes B anormaux s’accumulent dans le sang, la moelle osseuse et les tissus lymphatiques.

L’approbation repose sur les résultats de l’essai de phase III AMPLIFY, présentés lors de la réunion annuelle 2024 de l’American Society of Hematology et publiés dans The New England Journal of Medicine. Avec un suivi médian de 40,8 mois, acalabrutinib plus venetoclax a permis d’obtenir une survie sans progression (SSP) estimée à 3 ans de 76,5% contre 66,5% avec la chimio-immunothérapie standard, au choix de l’investigateur, à savoir fludarabine plus cyclophosphamide et rituximab, ou bendamustine plus rituximab.

La médiane de SSP n’a pas été atteinte dans le bras association, contre 47,6 mois dans le groupe chimiothérapie. Le schéma a réduit de 35% le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à la chimio-immunothérapie.

Le taux de survie globale estimé à 36 mois était de 94,1% avec acalabrutinib plus venetoclax, contre 85,9% avec le traitement standard.

Les taux de maladie résiduelle minimale (MRD) indétectable dans le sang périphérique par cytométrie en flux, avec une sensibilité de 10–4, dans la population en intention de traiter, étaient de 51,0% avec acalabrutinib plus venetoclax contre 26,8% avec le traitement standard. Toutefois, chez les patients évaluables, les taux de MRD indétectable en fin de traitement et 3 mois après la fin du traitement étaient respectivement de 45,0% et 38,0% dans le bras acalabrutinib/venetoclax, contre 72,9% et 77,9% respectivement dans le bras traitement standard.

L’essai a inclus des patients sans del(17p) ni mutation de TP53 dans 27 pays entre 2019 et 2021, se poursuivant pendant la pandémie de COVID-19. Les patients ont été randomisés pour recevoir une association acalabrutinib plus venetoclax à durée fixe, la même association avec obinutuzumab, ou une chimio-immunothérapie standard. Le critère principal d’évaluation était la SSP, évaluée par une revue indépendante. Acalabrutinib a été administré pour une durée fixe de 14 cycles de 28 jours. Les patients du bras traitement standard ont reçu un traitement pendant 6 cycles.

Les événements indésirables de grade 3 ou plus les plus fréquents d’intérêt clinique dans le bras acalabrutinib/venetoclax étaient des événements cardiaques (1,7%), une fibrillation ou un flutter auriculaire (0,3%), une hypertension (2,7%), une hémorragie (1,0%), une neutropénie (32,3%), une infection (12,4%), un second cancer primitif (1,7%) et un syndrome de lyse tumorale (0,3%).

Les données de tolérance étaient cohérentes avec le profil connu d’acalabrutinib, et aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié.

Acalabrutinib plus venetoclax est déjà approuvé dans l’Union européenne, au Canada et au Royaume-Uni, et d’autres évaluations réglementaires sont en cours. Au-delà de la LLC et du SLL, acalabrutinib est approuvé sur plusieurs marchés dans le lymphome à cellules du manteau et fait l’objet d’études dans le cadre d’un programme de développement plus large dans les hémopathies malignes à cellules B, notamment le lymphome diffus à grandes cellules B.