La FDA aprueba acalabrutinib más venetoclax como tratamiento de primera línea para la LLC y el LLS

La FDA ha aprobado la combinación de acalabrutinib (Calquence) y venetoclax (Venclexta) para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) y linfoma linfocítico pequeño (LLS). La aprobación establece a acalabrutinib-venetoclax como una opción de primera línea sin quimioterapia, de duración fija de 14 meses, para adultos con LLC/LLS, y como el primer régimen basado en inhibidores de BTK con duración limitada en Estados Unidos.

La aprobación abarca a pacientes adultos con LLC y LLS, la leucemia del adulto más frecuente. En Estados Unidos, se estima que 18.500 pacientes recibieron tratamiento en el contexto de primera línea de LLC en 2024. Aunque algunas personas permanecen asintomáticas al diagnóstico, otras presentan fatiga, infecciones, aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y otros síntomas sistémicos a medida que se acumulan linfocitos B anómalos en la sangre, la médula ósea y el tejido linfático.

La aprobación se basa en los resultados del ensayo de fase III AMPLIFY, presentados en la Reunión Anual 2024 de la American Society of Hematology y publicados en The New England Journal of Medicine. Con una mediana de seguimiento de 40,8 meses, acalabrutinib más venetoclax mostró una tasa estimada de supervivencia libre de progresión a 3 años del 76,5% frente al 66,5% con la quimioinmunoterapia estándar, a elección del investigador: fludarabina más ciclofosfamida y rituximab, o bendamustina más rituximab.

La mediana de supervivencia libre de progresión no se alcanzó en el brazo de combinación, frente a 47,6 meses en el grupo de quimioterapia. El régimen redujo en un 35% el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con la quimioinmunoterapia.

La tasa estimada de supervivencia global a 36 meses fue del 94,1% con acalabrutinib más venetoclax frente al 85,9% con el tratamiento estándar.

Las tasas de enfermedad mínima residual indetectable en sangre periférica por citometría de flujo, con una sensibilidad de 10–4, en la población por intención de tratar fueron del 51,0% con acalabrutinib más venetoclax frente al 26,8% con el tratamiento estándar. Sin embargo, entre los pacientes evaluables, las tasas de enfermedad mínima residual indetectable al final del tratamiento y a los 3 meses tras finalizarlo fueron del 45,0% y del 38,0%, respectivamente, en el brazo de acalabrutinib/venetoclax, frente al 72,9% y al 77,9%, respectivamente, en el brazo de tratamiento estándar.

El ensayo incluyó a pacientes sin del(17p) ni mutación de TP53 en 27 países entre 2019 y 2021, y continuó durante la pandemia de COVID-19. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir acalabrutinib más venetoclax de duración fija, la misma combinación con obinutuzumab, o quimioinmunoterapia estándar. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión evaluada mediante revisión independiente. Acalabrutinib se administró durante una duración fija de 14 ciclos de 28 días. Los pacientes del brazo de tratamiento estándar recibieron tratamiento durante 6 ciclos.

Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior más frecuentes de interés clínico en el brazo de acalabrutinib/venetoclax fueron eventos cardíacos (1,7%), fibrilación o aleteo auricular (0,3%), hipertensión (2,7%), hemorragia (1,0%), neutropenia (32,3%), infección (12,4%), segundo cáncer primario (1,7%) y síndrome de lisis tumoral (0,3%).

Los hallazgos de seguridad fueron coherentes con el perfil conocido de acalabrutinib, y no se identificaron nuevas señales de seguridad.

Acalabrutinib más venetoclax ya está aprobado en la Unión Europea, Canadá y el Reino Unido, y se están realizando revisiones regulatorias adicionales. Más allá de la LLC y el LLS, acalabrutinib está aprobado en varios mercados para el linfoma de células del manto y se está estudiando dentro de un programa de desarrollo más amplio en neoplasias malignas de células B, incluido el linfoma difuso de células B grandes.