Células de câncer de pâncreas alternam entre crescimento e resistência ao tratamento
Pesquisadores da NYU Langone Health descobriram que células de câncer de pâncreas alternam entre crescimento rápido e resistência à quimioterapia conforme sua proximidade com fibras da matriz extracelular (ECM). O achado ajuda a explicar por que terapias com um único medicamento podem falhar e aponta para estratégias que combinem a regulação da autofagia mediada pela ECM com alvos lisossomais.
Uma característica do ambiente ao redor das células de câncer de pâncreas determina se elas crescem rapidamente ou se tornam resistentes à quimioterapia, mostra um novo estudo. Segundo os autores, a capacidade dessas células cancerígenas de se adaptar rapidamente e alternar entre respostas biológicas aumenta suas chances de sobrevivência e dificulta o tratamento.
Liderado por pesquisadores da NYU Langone Health, o estudo revela um novo aspecto de como as células de câncer de pâncreas regulam seus níveis de autofagia, um processo de “autodegradação” no qual elas quebram seus próprios componentes em nutrientes para sobreviver. Quando ativada, as células cancerígenas passam a priorizar a sobrevivência, em vez de se dividir e se multiplicar, o que as protege de quimioterapias destinadas a atacar células que se dividem rapidamente. Quando a autofagia é baixa, as células se multiplicam mais rápido.
Publicado online em 16 de fevereiro na revista Cell, o novo trabalho mostra que um fator principal para determinar se as células de câncer de pâncreas aumentam os níveis de autofagia é sua capacidade de detectar a matriz extracelular (ECM), as fibras que cercam as células cancerígenas em um tumor e que estão associadas a piores desfechos para os pacientes.
Os autores afirmam que tanto células normais quanto cancerígenas crescem melhor quando ancoradas a uma ECM específica, que atua como guia. Células cancerígenas não ancoradas, que não conseguem detectar a ECM, aumentam seus níveis de autofagia. Especificamente, a equipe constatou que as células cancerígenas detectam certas proteínas estruturais da ECM, como a laminina, por meio de uma proteína em suas superfícies chamada integrin subunit α3 (integrinα3).
Para o estudo, a equipe de pesquisa cultivou aglomerados de células de câncer de pâncreas em esferas tridimensionais embebidas em substâncias com aspecto de gel, que imitam como os tumores crescem no corpo. Usando uma proteína fluorescente, os pesquisadores rastrearam quais células apresentavam níveis altos ou baixos de autofagia.
A equipe constatou que os níveis de autofagia nas células de câncer de pâncreas, historicamente conhecidos por serem regulados pela disponibilidade de nutrientes, também podem ser regulados pela percepção de mudanças locais relacionadas ao tipo ou à estrutura da ECM.
Em tumores pancreáticos, os pesquisadores observaram que a distância das células cancerígenas em relação à ECM cria duas populações distintas no mesmo tumor. Um grupo detecta a ECM e, por isso, apresenta baixos níveis de autofagia e alta taxa de crescimento. Uma segunda população, mais distante da ECM, tem altos níveis de autofagia e consegue sobreviver melhor à quimioterapia. Segundo os autores, isso torna muito improvável que um único medicamento consiga atingir com sucesso a maioria das células cancerígenas em um tumor pancreático.
Nessa linha, hydroxychloroquine, o único medicamento aprovado pela Food and Drug Administration para bloquear a autofagia em pacientes, teve sucesso limitado como agente único. Isso provavelmente ocorre porque apenas pequenas quantidades conseguem chegar aos tumores e porque nem todas as células cancerígenas estão em seu modo de alta autofagia, afirmam os autores.
De olho em futuros desenhos de tratamento, os pesquisadores suprimiram geneticamente a integrinα3 em culturas de esferoides, o que forçou quase todas as células cancerígenas ao modo de alta autofagia. Isso tornou a hydroxychloroquine, que interfere na autofagia, muito mais eficaz para eliminá-las. De fato, a remoção da integrinα3 levou a uma redução de 50% na sobrevivência das células cancerígenas em comparação com hydroxychloroquine isoladamente.
Em outro conjunto de experimentos, os pesquisadores modificaram geneticamente células cancerígenas para que não tivessem a proteína NF2, que transmite a mensagem dentro da célula quando a atividade da integrinα3 é alterada. A NF2 dificulta o sinal da integrinα3; portanto, sua inativação (knockout) reduz significativamente a autofagia na célula. É importante destacar que isso ocorre ao desacelerar a função de estruturas celulares chamadas lisossomos, que são críticas para o processo de autofagia, bem como para outras vias de sobrevivência usadas por células cancerígenas. A inibição da autofagia e da função lisossomal induzida por knockout de NF2 reduziu drasticamente o crescimento de tumores pancreáticos e desencadeou a morte de células cancerígenas.
Os pesquisadores afirmam que as estratégias atuais destinadas a bloquear a autofagia são eficazes por pouco tempo, mas depois falham à medida que as células cancerígenas se adaptam. Eles dizem que seus resultados sugerem que direcionar tanto a regulação dos níveis de autofagia mediada pela ECM quanto a função lisossomal pode proporcionar respostas antitumorais mais duradouras.
O estudo foi financiado por bolsas do National Cancer Institute P30CA016087, R37CA289040, P01CA117969, R35CA232124, P30CA016087-38 e 1R01CA251726-01A1.