Cientistas desenvolvem estratégias para superar a resistência à imunoterapia em pacientes com câncer

Cientistas na China e na Austrália identificaram, de forma independente, métodos para melhorar a eficácia das células T no combate ao câncer dentro dos tumores, o que pode ajudar a explicar por que até 60% dos pacientes não respondem à terapia de bloqueio de checkpoint imunológico. O bloqueio de checkpoint imunológico revolucionou o tratamento de cânceres como o melanoma, mas as razões para a falta de resposta ainda permanecem incertas.

Cientistas chineses estabeleceram uma nova plataforma tecnológica chamada CLIM-TIME (CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment) que revela como mutações genéticas nos tumores remodelam o microambiente e modulam as respostas imunes. O estudo, publicado na revista Cell na quinta-feira, foi conduzido conjuntamente por uma equipe sediada em Xangai do Center for Excellence in Molecular Cell Science da Chinese Academy of Sciences, em colaboração com equipes da Shanghai Jiao Tong University e do Guangzhou Laboratory.

Usando a nova plataforma tecnológica, os pesquisadores analisaram 391 genes supressores de tumor comuns para ver como eles remodelam o microambiente tumoral e os classificaram em sete subtipos distintos. Os pesquisadores descobriram que a perda de determinados genes supressores de tumor desencadeia um acúmulo maciço de colágeno. Esse excesso de colágeno torna a estrutura do tumor tão densa que funciona como uma parede, impedindo que as células T alcancem e destruam o câncer.

A equipe identificou uma molécula específica chamada LOXL2 como a arquiteta dessa barreira. Em testes com camundongos, os pesquisadores constataram que, ao bloquear LOXL2, foi possível dissolver a parede de colágeno. Isso permitiu que as células T penetrassem no tumor e aumentou significativamente a potência dos medicamentos de imunoterapia.

Um grande problema da terapia com células CAR-T é que ela não consegue entrar em tumores sólidos. Ao tratar tumores humanos com CAR-T, se uma pequena molécula for usada para atingir essa proteína, isso poderia melhorar significativamente os resultados do tratamento com CAR-T, embora a aplicação clínica ainda exija avaliação de segurança. CAR-T é uma imunoterapia que envolve a engenharia genética das células T de um paciente para reconhecer e atacar células cancerígenas.

Em uma pesquisa separada, cientistas australianos liderados por professores do Peter Mac e da University of Western Australia identificaram uma nova forma de aprimorar a qualidade e a durabilidade das respostas de células T antitumorais. Os resultados dessa pesquisa foram publicados na revista Nature Immunology.

O processo envolve uma proteína chamada Fms-related tyrosine kinase 3 ligand (Flt3L), que ocorre naturalmente no corpo e é necessária para o funcionamento saudável das células dendríticas — células imunes-chave que instruem as células T sobre como e quando responder. Os pesquisadores demonstraram que o aumento dos níveis de Flt3L expandiu células dendríticas especializadas no linfonodo mais próximo do tumor — onde a resposta imune se inicia —, o que, por sua vez, preparou uma população de células T em fase inicial capaz de sustentar respostas antitumorais.

Foi observado um efeito de destruição tumoral aprimorado em camundongos tratados com Flt3L produzido em laboratório e um medicamento ICB (terapia anti-CTLA-4). Uma das formas de o câncer se esconder do sistema imunológico é silenciando as células T, e o ICB funciona bloqueando receptores nessas células T para que o câncer não consiga mais desativá-las. A pesquisa identificou uma nova maneira de garantir que células T de melhor qualidade e longa duração sejam geradas e mantidas para que, quando alcançarem o tecido tumoral, o ICB possa mantê-las engajadas na luta contra o câncer.