Enzima N4BP2 é identificada como gatilho da cromotripse em células cancerosas

Cientistas da University of California San Diego identificaram a enzima responsável pela cromotripse, um evento genético dramático no qual um cromossomo se quebra em muitos fragmentos e é remontado na ordem errada. A enzima, N4BP2, rompe o DNA preso em pequenas estruturas celulares, desencadeando uma explosão de alterações genéticas que pode ajudar tumores a se adaptarem rapidamente e a resistirem à terapia.

Essa reorganização caótica permite que as células cancerosas evoluam rapidamente e desenvolvam resistência ao tratamento. Embora a cromotripse tenha sido reconhecida pela primeira vez há mais de dez anos como uma grande força na progressão do câncer, os pesquisadores não sabiam o que de fato a colocava em marcha. As novas descobertas, publicadas na Science, revelam a causa e apontam para potenciais novas estratégias para tratar alguns dos cânceres mais agressivos.

As células cancerosas usam várias táticas para sobreviver à terapia, mas a cromotripse se destaca por sua escala. Em vez de acumular mutações gradualmente ao longo do tempo, esse processo pode criar dezenas ou até centenas de alterações genéticas em um único episódio catastrófico. O resultado é um surto rápido de evolução que pode tornar os tumores mais difíceis de controlar.

A cromotripse também é surpreendentemente comum. Estudos sugerem que cerca de 1 em cada 4 cânceres apresenta sinais desse tipo de dano cromossômico e, em alguns cânceres, a taxa é ainda maior. Quase todos os osteossarcomas, um câncer ósseo agressivo, exibem evidências de cromotripse, e muitos cânceres cerebrais mostram níveis especialmente elevados.

A cromotripse começa quando erros durante a divisão celular prendem cromossomos individuais dentro de pequenos compartimentos frágeis conhecidos como micronúcleos. Quando um micronúcleo se rompe, o cromossomo em seu interior fica exposto. Nesse ponto, ele se torna vulnerável às nucleases, enzimas capazes de cortar fitas de DNA. Até agora, os pesquisadores não sabiam qual nuclease era responsável por disparar essa reação em cadeia destrutiva, o que tornava impossível elaborar terapias voltadas a interrompê-la.

Para identificar o culpado, a equipe utilizou uma abordagem de triagem baseada em imagem para examinar sistematicamente todas as nucleases humanas conhecidas e previstas. Eles monitoraram como cada enzima se comportava em células cancerosas vivas. Uma enzima, N4BP2, se destacou. Ela foi a única capaz de entrar em micronúcleos e fragmentar o DNA em seu interior.

Em seguida, os pesquisadores testaram se a N4BP2 causa diretamente a cromotripse. Quando removeram a enzima de células de câncer cerebral, a fragmentação cromossômica caiu de forma dramática. Em contraste, quando forçaram a N4BP2 a entrar no núcleo celular, cromossomos intactos se quebraram, mesmo em células que, de outra forma, eram saudáveis.

A equipe também examinou mais de 10.000 genomas de câncer, abrangendo múltiplos tipos tumorais. Cânceres com níveis mais altos de atividade de N4BP2 apresentaram significativamente mais cromotripse e rearranjos estruturais em grande escala. Esses tumores também tinham maiores quantidades de DNA extracromossômico (ecDNA), fragmentos circulares de DNA que frequentemente carregam genes promotores de câncer e estão intimamente associados a crescimento agressivo e resistência à terapia.

Tumores ricos em ecDNA estão entre os mais difíceis de tratar. Como resultado, o ecDNA tem atraído grande interesse científico e foi nomeado um dos Cancer Grand Challenges pelo National Cancer Institute e pela Cancer Research UK. As novas descobertas sugerem que o ecDNA não é um fenômeno separado, mas sim uma consequência a jusante da cromotripse. Ao posicionar a N4BP2 no início desse processo, o estudo destaca um ponto de entrada fundamental para compreender e potencialmente controlar algumas das formas mais instáveis e perigosas de instabilidade genômica no câncer.