Identifican a la enzima N4BP2 como desencadenante de la cromotripsis en células cancerosas

Científicos de la University of California San Diego han identificado la enzima responsable de la cromotripsis (chromothripsis), un evento genético dramático en el que un cromosoma se rompe en muchos fragmentos y se vuelve a ensamblar en un orden incorrecto. La enzima, N4BP2, fragmenta el ADN atrapado en diminutas estructuras celulares, desatando una oleada de cambios genéticos que pueden ayudar a los tumores a adaptarse con rapidez y a resistir la terapia.

Esta reorganización caótica permite que las células cancerosas evolucionen rápidamente y desarrollen resistencia al tratamiento. Aunque la cromotripsis se reconoció por primera vez hace más de diez años como una fuerza importante en la progresión del cáncer, los investigadores no sabían qué la ponía realmente en marcha. Los nuevos hallazgos, publicados en Science, revelan la causa y apuntan a posibles nuevas estrategias para tratar algunos de los cánceres más agresivos.

Las células cancerosas emplean varias tácticas para sobrevivir a la terapia, pero la cromotripsis destaca por su enorme magnitud. En lugar de acumular mutaciones de forma gradual con el tiempo, este proceso puede generar decenas o incluso cientos de alteraciones genéticas en un único episodio catastrófico. El resultado es un estallido rápido de evolución que puede hacer que los tumores sean más difíciles de controlar.

La cromotripsis también es sorprendentemente frecuente. Los estudios sugieren que aproximadamente 1 de cada 4 cánceres muestra señales de este tipo de daño cromosómico, y en algunos cánceres la tasa es incluso mayor. Casi todos los osteosarcomas, un cáncer óseo agresivo, presentan evidencia de cromotripsis, y muchos cánceres cerebrales muestran niveles especialmente elevados.

La cromotripsis comienza cuando errores durante la división celular atrapan cromosomas individuales dentro de compartimentos pequeños y frágiles conocidos como micronúcleos. Cuando un micronúcleo se rompe, el cromosoma que está dentro queda expuesto. En ese momento, se vuelve vulnerable a las nucleasas (nucleases), enzimas capaces de cortar las hebras de ADN. Hasta ahora, los investigadores no sabían qué nucleasa era la responsable de desencadenar esta cadena de reacción destructiva, lo que hacía imposible diseñar terapias destinadas a detenerla.

Para identificar al culpable, el equipo utilizó un enfoque de cribado basado en imágenes para examinar de forma sistemática todas las nucleasas humanas conocidas y previstas. Monitorizaron cómo se comportaba cada enzima en células cancerosas vivas. Una enzima, N4BP2, destacó. Era la única capaz de entrar en los micronúcleos y fragmentar el ADN en su interior.

A continuación, los investigadores probaron si N4BP2 causa directamente la cromotripsis. Cuando eliminaron la enzima de células de cáncer cerebral, la fragmentación cromosómica disminuyó de manera drástica. En cambio, cuando forzaron la entrada de N4BP2 en el núcleo celular, los cromosomas intactos se rompieron, incluso en células por lo demás sanas.

El equipo también examinó más de 10.000 genomas de cáncer que abarcaban múltiples tipos de tumor. Los cánceres con mayores niveles de actividad de N4BP2 mostraron significativamente más cromotripsis y reordenamientos estructurales a gran escala. Estos tumores también presentaron cantidades aumentadas de ADN extracromosómico (ecDNA), fragmentos circulares de ADN que a menudo transportan genes que promueven el cáncer y se asocian estrechamente con un crecimiento agresivo y con resistencia a la terapia.

Los tumores ricos en ecDNA se encuentran entre los más difíciles de tratar. Como resultado, el ecDNA ha suscitado un gran interés científico y ha sido nombrado uno de los Cancer Grand Challenges por el National Cancer Institute y Cancer Research UK. Los nuevos hallazgos sugieren que el ecDNA no es un fenómeno separado, sino más bien una consecuencia posterior de la cromotripsis. Al situar a N4BP2 al inicio mismo de este proceso, el estudio destaca un punto de entrada clave para comprender y, potencialmente, controlar algunas de las formas más inestables y peligrosas de inestabilidad genómica en el cáncer.