Enzym N4BP2 als Auslöser der Chromothripsis in Krebszellen identifiziert
Forschende der UC San Diego haben N4BP2 als Enzym identifiziert, das Chromothripsis auslöst – ein chaotisches „Zerbrechen und falsches Wiederzusammensetzen“ von Chromosomen, das bei etwa jedem vierten Krebs vorkommt. Die Ergebnisse erklären einen zentralen Startpunkt dieser Genomkatastrophe und deuten auf neue therapeutische Ansatzpunkte bei besonders aggressiven, therapieresistenten Tumoren hin.
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der University of California San Diego haben das Enzym identifiziert, das für Chromothripsis verantwortlich ist – ein dramatisches genetisches Ereignis, bei dem ein Chromosom in viele Fragmente zerbricht und anschließend in falscher Reihenfolge wieder zusammengesetzt wird. Das Enzym N4BP2 zerlegt DNA, die in winzigen zellulären Strukturen eingeschlossen ist, und setzt damit eine Welle genetischer Veränderungen frei, die Tumoren helfen kann, sich rasch anzupassen und Therapien zu widerstehen.
Diese chaotische Neuordnung ermöglicht es Krebszellen, sich schnell weiterzuentwickeln und Resistenz gegen Behandlungen auszubilden. Obwohl Chromothripsis bereits vor mehr als zehn Jahren als wesentliche Triebkraft der Krebsprogression erkannt wurde, war bislang unklar, was diesen Prozess tatsächlich in Gang setzt. Die neuen, in Science veröffentlichten Ergebnisse decken die Ursache auf und weisen auf potenzielle neue Strategien zur Behandlung einiger der aggressivsten Krebsarten hin.
Krebszellen nutzen mehrere Taktiken, um eine Therapie zu überstehen, doch Chromothripsis sticht durch ihr enormes Ausmaß hervor. Anstatt Mutationen im Laufe der Zeit schrittweise anzusammeln, kann dieser Prozess Dutzende oder sogar Hunderte genetischer Veränderungen in einem einzigen katastrophalen Ereignis erzeugen. Das Ergebnis ist ein rascher Evolutionsschub, der Tumoren schwerer kontrollierbar machen kann.
Chromothripsis ist zudem überraschend häufig. Studien deuten darauf hin, dass etwa jeder vierte Krebs Anzeichen dieser Art von Chromosomenschädigung zeigt; bei einigen Krebsarten liegt die Rate sogar noch höher. Nahezu alle Osteosarkome, ein aggressiver Knochenkrebs, weisen Hinweise auf Chromothripsis auf, und viele Hirntumoren zeigen besonders erhöhte Werte.
Chromothripsis beginnt, wenn Fehler während der Zellteilung einzelne Chromosomen in kleinen, fragilen Kompartimenten einschließen, die als Mikronuklei bezeichnet werden. Wenn ein Mikronukleus rupturiert, liegt das Chromosom im Inneren ungeschützt frei. Dann wird es anfällig für Nukleasen – Enzyme, die DNA-Stränge schneiden können. Bislang war nicht bekannt, welche Nuklease diese zerstörerische Kettenreaktion auslöst, was die Entwicklung von Therapien, die gezielt darauf abzielen, sie zu stoppen, unmöglich machte.
Um den Auslöser zu identifizieren, nutzte das Team einen bildgebungsbasierten Screening-Ansatz, um systematisch alle bekannten und vorhergesagten humanen Nukleasen zu untersuchen. Sie verfolgten in lebenden Krebszellen, wie sich jedes Enzym verhielt. Ein Enzym stach dabei hervor: N4BP2. Es war in einzigartiger Weise in der Lage, in Mikronuklei einzudringen und die darin befindliche DNA zu fragmentieren.
Anschließend prüften die Forschenden, ob N4BP2 Chromothripsis direkt verursacht. Entfernten sie das Enzym aus Hirnkrebzellen, ging das Chromosomenzerbrechen dramatisch zurück. Wurde N4BP2 hingegen in den Zellkern gezwungen, zerbrachen intakte Chromosomen – selbst in ansonsten gesunden Zellen.
Das Team untersuchte außerdem mehr als 10.000 Krebsgenome aus unterschiedlichen Tumortypen. Krebserkrankungen mit höherer N4BP2-Aktivität zeigten deutlich mehr Chromothripsis und strukturelle Umlagerungen im großen Maßstab. Diese Tumoren wiesen zudem erhöhte Mengen an extrachromosomaler DNA (ecDNA) auf – zirkuläre DNA-Fragmente, die häufig krebsfördernde Gene tragen und eng mit aggressivem Wachstum sowie Therapieresistenz verbunden sind.
Tumoren mit hohem ecDNA-Anteil gehören zu den am schwierigsten zu behandelnden. Entsprechend hat ecDNA großes wissenschaftliches Interesse geweckt und wurde vom National Cancer Institute und Cancer Research UK zu einer der Cancer Grand Challenges erklärt. Die neuen Befunde legen nahe, dass ecDNA kein separates Phänomen ist, sondern vielmehr eine nachgelagerte Folge der Chromothripsis. Indem die Studie N4BP2 an den Anfang dieses Prozesses stellt, hebt sie einen entscheidenden Ansatzpunkt hervor, um einige der instabilsten und gefährlichsten Formen der genomischen Instabilität bei Krebs zu verstehen und möglicherweise zu kontrollieren.