L’enzyme N4BP2 identifiée comme déclencheur de la chromothripsis dans les cellules cancéreuses

Des scientifiques de l’University of California San Diego ont identifié l’enzyme responsable de la chromothripsis, un événement génétique spectaculaire au cours duquel un chromosome se brise en de nombreux fragments puis est réassemblé dans le mauvais ordre. Cette enzyme, N4BP2, disloque l’ADN piégé dans de minuscules structures cellulaires, déclenchant une flambée de modifications génétiques qui peut aider les tumeurs à s’adapter rapidement et à résister aux traitements.

Ce remaniement chaotique permet aux cellules cancéreuses d’évoluer rapidement et de développer une résistance aux thérapies. Bien que la chromothripsis ait été reconnue il y a plus de dix ans comme un moteur majeur de la progression des cancers, les chercheurs ne savaient pas ce qui l’initiait concrètement. Ces nouveaux résultats, publiés dans Science, en dévoilent la cause et ouvrent la voie à de potentielles nouvelles stratégies pour traiter certains des cancers les plus agressifs.

Les cellules cancéreuses utilisent plusieurs tactiques pour survivre aux traitements, mais la chromothripsis se distingue par son ampleur. Au lieu d’accumuler des mutations progressivement au fil du temps, ce processus peut créer des dizaines, voire des centaines, d’altérations génétiques en un seul épisode catastrophique. Il en résulte une accélération fulgurante de l’évolution, rendant les tumeurs plus difficiles à maîtriser.

La chromothripsis est aussi étonnamment fréquente. Des études suggèrent qu’environ un cancer sur quatre présente des signes de ce type de dommages chromosomiques, et dans certains cancers, le taux est encore plus élevé. Presque tous les ostéosarcomes, un cancer osseux agressif, montrent des preuves de chromothripsis, et de nombreux cancers du cerveau affichent des niveaux particulièrement élevés.

La chromothripsis débute lorsque des erreurs lors de la division cellulaire emprisonnent des chromosomes individuels dans de petits compartiments fragiles appelés micronoyaux. Lorsqu’un micronoyau se rompt, le chromosome qu’il contient se retrouve exposé. Il devient alors vulnérable aux nucléases, des enzymes capables de couper les brins d’ADN. Jusqu’à présent, les chercheurs ignoraient quelle nucléase était responsable du déclenchement de cette réaction en chaîne destructrice, ce qui rendait impossible la conception de thérapies visant à l’empêcher.

Pour identifier le coupable, l’équipe a utilisé une approche de criblage basée sur l’imagerie afin d’examiner systématiquement l’ensemble des nucléases humaines connues et prédites. Ils ont suivi le comportement de chaque enzyme dans des cellules cancéreuses vivantes. Une enzyme, N4BP2, s’est démarquée : elle était la seule à pouvoir pénétrer dans les micronoyaux et fragmenter l’ADN qu’ils contiennent.

Les chercheurs ont ensuite vérifié si N4BP2 provoquait directement la chromothripsis. Lorsqu’ils ont retiré l’enzyme de cellules de cancer du cerveau, la fragmentation chromosomique a chuté de manière spectaculaire. À l’inverse, lorsqu’ils ont forcé N4BP2 à entrer dans le noyau cellulaire, des chromosomes intacts se sont brisés, y compris dans des cellules par ailleurs saines.

L’équipe a également analysé plus de 10 000 génomes de cancers couvrant de multiples types tumoraux. Les cancers présentant des niveaux d’activité plus élevés de N4BP2 montraient significativement plus de chromothripsis et de réarrangements structuraux à grande échelle. Ces tumeurs présentaient aussi des quantités accrues d’ADN extrachromosomique (ecDNA), des fragments d’ADN circulaires qui portent souvent des gènes favorisant le cancer et sont étroitement associés à une croissance agressive et à la résistance aux traitements.

Les tumeurs riches en ecDNA figurent parmi les plus difficiles à traiter. Par conséquent, l’ecDNA suscite un intérêt scientifique majeur et a été désigné comme l’un des Cancer Grand Challenges par le National Cancer Institute et Cancer Research UK. Ces nouveaux résultats suggèrent que l’ecDNA n’est pas un phénomène distinct, mais plutôt une conséquence en aval de la chromothripsis. En plaçant N4BP2 tout au début de ce processus, l’étude met en lumière un point d’entrée clé pour comprendre et potentiellement contrôler certaines des formes les plus instables et dangereuses d’instabilité génomique cancéreuse.