암세포에서 염색체 파쇄 유발 효소 N4BP2 규명

캘리포니아대학교 샌디에이고 캠퍼스의 과학자들이 염색체가 많은 조각으로 부서져 잘못된 순서로 재조립되는 극적인 유전적 사건인 크로모스립시스(chromothripsis)의 원인 효소를 규명했다. N4BP2라는 이 효소는 작은 세포 구조물에 갇힌 DNA를 분해하여 종양이 빠르게 적응하고 치료에 저항하도록 돕는 유전적 변화의 폭발을 일으킨다.

이 혼란스러운 재배열은 암세포가 빠르게 진화하고 치료 저항성을 발달시킬 수 있게 한다. 크로모스립시스는 10여 년 전에 암 진행의 주요 원동력으로 처음 인식되었지만, 연구자들은 실제로 무엇이 이를 촉발하는지 알지 못했다. Science에 발표된 이번 연구 결과는 그 원인을 밝히고 가장 공격적인 암 치료를 위한 잠재적인 새로운 전략을 제시한다.

암세포는 치료에서 살아남기 위해 여러 가지 전략을 사용하지만, 크로모스립시스는 그 순전한 규모 때문에 두드러진다. 시간이 지남에 따라 점진적으로 돌연변이를 축적하는 대신, 이 과정은 단 한 번의 파국적 사건에서 수십 또는 수백 개의 유전적 변이를 만들어낼 수 있다. 그 결과 종양을 통제하기 더 어렵게 만드는 급속한 진화의 폭발이 일어난다.

크로모스립시스는 또한 놀라울 정도로 흔하다. 연구에 따르면 약 4분의 1의 암에서 이 유형의 염색체 손상 징후를 보이며, 일부 암에서는 그 비율이 더 높다. 공격성 골암인 골육종의 거의 대부분이 크로모스립시스의 증거를 보이며, 많은 뇌암에서 특히 높은 수준을 나타낸다.

크로모스립시스는 세포 분열 중 오류가 개별 염색체를 미세핵이라고 알려진 작고 취약한 구획 안에 가두면서 시작된다. 미세핵이 파열되면 내부의 염색체가 노출된 상태로 남게 된다. 이 시점에서 염색체는 DNA 가닥을 절단할 수 있는 효소인 핵산분해효소에 취약해진다. 지금까지 연구자들은 이 파괴적인 연쇄 반응을 촉발하는 핵산분해효소가 무엇인지 알지 못했기 때문에, 이를 차단하기 위한 치료법을 설계하는 것이 불가능했다.

원인을 특정하기 위해 연구팀은 영상 기반 스크리닝 접근법을 사용하여 알려진 모든 인간 핵산분해효소와 예측된 핵산분해효소를 체계적으로 조사했다. 살아 있는 암세포에서 각 효소가 어떻게 행동하는지 관찰했다. N4BP2라는 효소가 두드러졌다. 이 효소는 미세핵에 들어가 내부의 DNA를 파쇄할 수 있는 독특한 능력을 가지고 있었다.

연구자들은 이어서 N4BP2가 직접적으로 크로모스립시스를 유발하는지 검증했다. 뇌암 세포에서 이 효소를 제거하자 염색체 파쇄가 극적으로 감소했다. 반대로, N4BP2를 세포핵으로 강제 유입시키자 다른 면에서는 건강한 세포에서도 온전한 염색체가 분해되었다.

연구팀은 또한 여러 종양 유형에 걸쳐 10,000개 이상의 암 유전체를 조사했다. N4BP2 활성이 높은 암은 크로모스립시스와 대규모 구조적 재배열이 유의하게 더 많이 나타났다. 이러한 종양은 또한 염색체외 DNA(ecDNA)의 양이 증가했는데, 이는 암 촉진 유전자를 운반하는 경우가 많은 원형 DNA 조각으로 공격적 성장과 치료 저항성과 밀접하게 관련되어 있다.

ecDNA가 풍부한 종양은 치료가 가장 어려운 종양에 속한다. 그 결과 ecDNA는 주요 과학적 관심을 끌었으며, National Cancer Institute와 Cancer Research UK에 의해 Cancer Grand Challenges 중 하나로 지정되었다. 이번 연구 결과는 ecDNA가 별개의 현상이 아니라 크로모스립시스의 하류 결과임을 시사한다. N4BP2를 이 과정의 최초 시작점에 위치시킴으로써, 이 연구는 가장 불안정하고 위험한 형태의 암 유전체 불안정성을 이해하고 잠재적으로 통제하기 위한 핵심 진입점을 강조한다.