Mutações em TET2 aumentam a resposta à imunoterapia contra o câncer em novos estudos

A hematopoiese clonal impulsionada por mutações em TET2 pode aumentar a resposta à imunoterapia contra o câncer, segundo pesquisa publicada na Cancer Research. O estudo investigou o papel da TET2-CH na promoção da resposta ao bloqueio de checkpoints imunes e constatou que, em pacientes com câncer colorretal e melanoma, a TET2-CH esteve associada a um microambiente tumoral rico em células imunes e a maiores chances de benefício clínico com o bloqueio de checkpoints imunes.

Em um modelo de inativação hematopoética de Tet2 em camundongos implantados com tumores de flanco singênicos, os pesquisadores observaram aumento da eficácia do bloqueio de checkpoint imune anti-PD-1, que exigiu tanto células mieloides quanto células T. Do ponto de vista mecanístico, células T deficientes em Tet2 apresentaram viés para estados de memória, limitando exaustão e fenótipos regulatórios, enquanto as células mieloides mudaram de programas imunossupressores para programas coestimuladores com o bloqueio de PD-1.

Os achados sugerem que a TET2-CH pode servir como biomarcador de uma resposta acentuada à imunoterapia contra o câncer. A hematopoiese clonal, marcada por mutações somáticas em um clone de células sanguíneas, é comum com o envelhecimento e está associada a maior risco de leucemia futura, além de doenças não hematológicas. Em tumores sólidos, a presença de hematopoiese clonal está ligada a progressão mais rápida do câncer e piores desfechos, embora seu papel na imunidade tumoral seja complexo.

Uma pesquisa separada na Université de Montréal identificou uma molécula chamada SLAMF6 que pode explicar por que alguns tratamentos de imunoterapia contra o câncer deixam de funcionar ao longo do tempo. A equipe descreve a SLAMF6 como um freio interno das células T, capaz de ser ativado na superfície da célula T sem precisar se ligar a uma célula tumoral.

Os pesquisadores argumentam que a SLAMF6 pode se autoativar por meio de interações cis homotípicas, isto é, moléculas de SLAMF6 interagem entre si na mesma célula, enviando um sinal de parada a partir do interior da própria célula T. Em experimentos com camundongos, células T sem SLAMF6 foram mais ativas após certos tipos de estimulação. Elas proliferaram mais e produziram mais citocinas em resposta à estimulação por CD3, com ou sem CD28.

Quando células T OT-I CD8+ de camundongos deficientes em Slamf6 foram transferidas para camundongos com tumores, o crescimento tumoral diminuiu em comparação com transferências usando células T do tipo selvagem. Esses camundongos também apresentaram maiores proporções de células T OT-I e maior produção de interferon-γ e fator de necrose tumoral.

O grupo desenvolveu novos anticorpos monoclonais projetados para impedir que a SLAMF6 se ligue a si mesma. SLAMF6 mAb 21 reduziu a transferência de energia em cerca de 90% e o mAb 23 em cerca de 80% em ensaios de FRET. Esses mesmos anticorpos promoveram aumentos muito maiores nas respostas de ativação de células T humanas.

Em camundongos inoculados com tumores E.G7, o tratamento com um anticorpo bloqueador potente reduziu o crescimento tumoral em comparação com anticorpos controle. Tumores de camundongos tratados mostraram mais células T OT-I infiltrantes do tumor e níveis mais altos de interferon-γ e fator de necrose tumoral. O bloqueio de SLAMF6 deslocou o equilíbrio para longe de células TCF-1−TIM-3+ e em direção a células TCF-1+TIM-3−, juntamente com mudanças em marcadores como PD-1, TOX, TIGIT, LAG-3 e TIM-3.

O estudo também explorou a combinação do bloqueio de SLAMF6 com o bloqueio de PD-L1 em um modelo tumoral MC-38. Cada tratamento reduziu o crescimento tumoral, e a combinação produziu o efeito mais forte nesse cenário. No entanto, quando células T deficientes em Slamf6 foram usadas em um modelo de doença do enxerto contra o hospedeiro, os camundongos que receberam essas células T tiveram menor sobrevida e maior perda de peso.

Na pesquisa sobre câncer cerebral na infância, um estudo publicado na Nature Genetics identificou uma nova via imunológica que pode levar a tratamentos menos tóxicos. Pesquisadores em Cambridge analisaram três modelos de câncer cerebral infantil: ependimoma, carcinoma do plexo coroide e meduloblastoma.

A equipe de pesquisa descobriu uma via de comunicação imunológica previamente desconhecida que existe fora do tumor. Eles observaram que sinais do tumor viajam pelo líquido cefalorraquidiano para alcançar os tecidos de fronteira do cérebro e a medula óssea do crânio. Ali, eles reprogramam células imunes, ensinando-as a não atacar. Isso permite que o tumor continue crescendo.

Os pesquisadores conseguiram bloquear os sinais derivados do tumor usando tratamentos com anticorpos em seus três modelos. Os tratamentos levaram o sistema imune a reconhecer e atacar os tumores, fazendo com que encolhessem e melhorando a sobrevida. A abordagem parece ter pouquíssimos efeitos colaterais.

As opções atuais de tratamento para cânceres cerebrais na infância, incluindo cirurgia, radioterapia e quimioterapia, podem ter efeitos colaterais de longo prazo que impactam significativamente a qualidade de vida. A imunoterapia é promissora, pois tende a causar menos efeitos colaterais do que tratamentos oncológicos tradicionais, mas até agora teve pouco sucesso contra cânceres cerebrais. Entre os principais obstáculos estão a complexidade desses tumores, bem como as dificuldades de atravessar a barreira hematoencefálica para alcançá-los.

A Cancer Research UK e a Little Princess Trust apoiaram a pesquisa sobre câncer cerebral infantil. Agora são necessários mais estudos para testar se essa abordagem é segura e eficaz para crianças.