N4BP2酶被鉴定为癌细胞染色体碎裂的触发因子

加利福尼亚大学圣迭戈分校的科学家已鉴定出导致染色体碎裂的酶。染色体碎裂是一种剧烈的遗传事件，染色体断裂成许多片段，然后以错误的顺序重新拼接。这种名为N4BP2的酶会切断被困在微小细胞结构中的DNA，释放出大量遗传改变，帮助肿瘤快速适应并抵抗治疗。

这种混乱的基因重排使癌细胞能够快速进化并对治疗产生耐药性。尽管染色体碎裂在十多年前就被认为是癌症进展的主要驱动力，但研究人员一直不知道究竟是什么触发了它。这项发表在《科学》杂志上的新发现揭示了其成因，并为治疗一些最具侵袭性的癌症指明了潜在的新策略。

癌细胞有多种策略来逃避治疗，但染色体碎裂因其规模之大而格外突出。它并非随时间逐渐积累突变，而是能在一次灾难性事件中产生数十甚至数百个基因改变。结果是快速的进化爆发，使肿瘤更难控制。

染色体碎裂也出人意料地常见。研究表明，大约四分之一的癌症显示出此类染色体损伤的迹象，在某些癌症中这一比例更高。几乎所有骨肉瘤（一种侵袭性骨癌）都表现出染色体碎裂的证据，许多脑癌的染色体碎裂水平也尤其高。

染色体碎裂始于细胞分裂过程中的错误将单个染色体困在称为微核的小而脆弱的区室中。当微核破裂时，内部的染色体暴露出来。此时，它容易受到核酸酶（一种能切断DNA链的酶）的攻击。此前，研究人员不知道是哪种核酸酶触发了这一破坏性连锁反应，因此无法设计针对性的治疗方案。

为了找出元凶，研究团队采用基于影像的筛选方法，系统性地检查了所有已知和预测的人类核酸酶。他们监测了每种酶在活癌细胞中的行为。其中一种名为N4BP2的酶脱颖而出。它能够独特地进入微核并碎裂其中的DNA。

研究人员随后测试了N4BP2是否直接导致染色体碎裂。当他们从脑癌细胞中移除这种酶时，染色体碎裂显著减少。相反，当他们将N4BP2强行导入细胞核时，完整的染色体发生断裂，即使在原本健康的细胞中也是如此。

该团队还检查了涵盖多种肿瘤类型的10000多个癌症基因组。N4BP2活性较高的癌症表现出显著更多的染色体碎裂和大规模结构重排。这些肿瘤还含有更多染色体外DNA（ecDNA），ecDNA是环状DNA片段，通常携带促癌基因，与侵袭性生长和治疗耐药密切相关。

富含ecDNA的肿瘤是最难治疗的肿瘤之一。因此，ecDNA引起了科学界的极大兴趣，并被美国国家癌症研究所和英国癌症研究中心列为“癌症大挑战”之一。新研究结果表明，ecDNA并非一个独立的现象，而是染色体碎裂的下游后果。通过将N4BP2置于这一过程的起点，该研究强调了一个关键切入点，有助于理解并可能控制一些最不稳定、最危险的癌症基因组不稳定性形式。